Der Hedgehog Signalweg in der adulten Leber - Untersuchungen zur Einflussnahme auf den hepatischen Lipidstoffwechsel und die mTOR/Insulin Signalkaskade -

• Antragstellerin: Dr. Madlen Matz-Soja
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 326645527

Die Leber, als eines der größten Stoffwechselorgane ist in der Lage, aufgrund ihres speziellen Aufbaus die verschiedensten metabolischen Prozesse zu koordinieren. Dabei können unterschiedliche Stoffwechselvorgänge in verschiedenen Zonen der Leber ablaufen, welches zu dem einzigartigen Phänomen der metabolischen Zonierung führt. Nach neuesten Untersuchungen weiß man, dass neben Sauerstoff und Metabolitengradienten, auch morphogene Signalwege wie beispielsweise der Wnt-Signalweg an der Zonierung zentraler Stoffwechselvorgänge beteiligt sind. Ein weiteres Morphogen, dessen Bedeutung im Leberstoffwechsel bis vor kurzem noch völlig unerforscht gewesen ist, ist der Hedgehog (Hh) Signalweg. Dieser steuert Prozesse der Embryogenese und spielt eine wichtige Rolle in Karzinogenese adulter Gewebe. Für viele Organe konnte gezeigt werden, dass sowohl während der Entwicklung als auch im adulten Stadium, synergistische und/oder antagonistische Wechselwirkungen von Wnt und Hh essentiell sind um Modulation des Stoffwechsels zu ermöglichen. Aus diesen Gründen bestand die berechtigte Frage welche Funktionen der Hh-Signalweg in der adulten Leber hat. Um diese Fragestellung zu beantworten wurden Mausmodelle gezüchtet, in denen in Hepatozyten der Hh Signalweg moduliert werden kann. Die Ergebnisse aus den Untersuchungen dieser Tiere zeigen drastische Veränderungen im Lipidstoffwechsel die dem Bild der nicht-alkoholischen Fettleber (NAFLD) stark ähneln. Daraus Schlussfolgern wir, dass der Hh-Signalweg ein Indikator für die Entstehung der NAFLD sein kann, die mit ca. 30 % zu den meist verbreiteten Leberpathologien der industrialisierten Länder zählt. Daher ist es ein wesentliches Ziel des geplanten Vorhabens den mechanistischen Zusammenhang von Hh und NAFDL genauer verstehen und zu beschreiben. Zusätzlich zeigen weiterführende Voranalysen, dass der Hh-Signalweg einen direkten Einfluss auf die mTor- und Insulin-Signalkaskade hat. Inwieweit es dadurch zu Veränderungen im Energiestoffwechsel der Leber kommt und welche Konsequenzen sich daraus eventuell auch für den Gesamtorganismus ergeben, soll in einem zweiten Teil der geplanten Studie untersucht werden. Zusammenfassend sollen die Ergebnisse einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der Regulation physiologisch relevanter Prozesse in der Leber durch den Hh-Signalweg leisten. Da dieser Signalweg in der Onkogenese vieler Tumore eine zentrale Rolle einnimmt, ist es ein großes Bestreben Inhibitoren der Signalkaskade klinisch zu testen und einzusetzen die oftmals zu unerwarteten Nebenwirkungen führen. Diese Ergebnisse verdeutlichen, wie wenig man bis heute über die Funktionen des Hh-Signalweges in adulten Organen weiß und welche Folgen deren Inhibierung für den Stoffwechsel haben kann. In diesem Sinne sollen die Ergebnisse des geplanten Projektes einen wichtigen Beitrag zur besseren Abschätzung möglicher Risiken einer Aktivitätsminderung der Signalkaskade durch physiologische Stimuli oder synthetische Hh-Inhibitoren leisten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen