Tumorspezifische endogene Immunantwort bei ösophagogastralen Adenokarzinomen.

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Hans Anton Schlößer
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 325827080

Adenokarzinome des Ösophagus und des Magens (EGA) stellen weltweit die sechsthäufige krebsassoziierte Todesursache dar. Moderne Therapiekonzepte unter Einbeziehung von Chirurgie, Strahlentherapie und Chemotherapie haben die insgesamt sehr schlechte Prognose der Erkrankung etwas verbessert. Basierend auf aktuellen Daten, die eine Effektivität von gegen den programmierten Zelltod 1 (PD-1) gerichteten “Immune Checkpoint-Inhibitoren” (CKI) bei EGA zeigten, wurde eine zusätzliche Therapieoption hinzugefügt. CKI führt jedoch nur bei weniger als einem Viertel der Patienten zu objektivem Ansprechen, wobei die einer Sensibilität gegenüber dieser Therapie zugrundeliegenden Faktoren nur sehr unzureichend verstanden sind. Eine Verstärkung präexistenter oder Induktion neuer tumorspezifischer Immunantworten wird allgemein als wesentlicher Wirkmechanismus der CKI angenommen. In unserem Projekt streben wir eine genaue Bestimmung der wesentlichen Prinzipien von gegen den Tumor gerichteten Immunantworten bei therapienaiven Patienten mit EGA an, um die zentralen Aspekte, die einer Empfindlichkeit oder Resistenz gegenüber dieser neuen Standardtherapie zugrunde liegen, besser zu verstehen. Durch somatische Mutationen entstehende Neoantigene (MANAs) und spezifisch im Tumor exprimierte „tumorassoziierte“ Antigene (TAAs) sind die beiden wesentlichen Kategorien von Zielstrukturen für Immunantworten gegen Krebserkrankungen. Die Identifikation von MANAs ist sehr anspruchsvoll und wir konnten einen auf Exomsequenzierung, Bestimmung des HLA-Genotyps, Bestimmung der HLA-spezifischen Bindungsaffinität und Expansion patienteneigener T Zellen beruhenden Analysealgorithmus etablieren. Die funktionelle Analyse MANA-spezifischer T Zell Antworten wird aktuell fortgesetzt und wir benötigen eine zweite Förderperiode, um die bereits erstellten Ergebnisse vollständig zu nutzen und weiter auszubauen. Bezüglich der TAAs konnten wir die für EGA bedeutsamen Antigene identifizieren. Unsere Analysen zeigten gegen TAA gerichtete Antikörperantworten bei 48% und T Zell Antworten gegen mindestens ein der zehn untersuchten TAAs bei 68% der Patienten. Eine T Zell Antwort gegen die untersuchten TAAs war jedoch bei 88,2% der Patienten mit einer fehlenden Expression des Zielantigens im Tumor assoziiert. Diese Beobachtung und etliche weitere identifizierte Mechanismen der Immunevasion erklären die oben beschriebene hohe Resistenz gegen CKI und unser Verlängerungsantrag zielt auf eine Überwindung dieser Mechanismen. In unseren Publikationen aus der ersten Förderperiode identifizierten wir tumorspezifische B Zell Antworten, antigenpräsentierende B Zellen, die Expression multipler inhibitorischer Moleküle und eine starke Assoziation von Ausmaß des Immuneffektorzellinfiltrates und Antigenpräsentation im Tumormikromilieu als neue Charakteristika des EGA. Wir streben nun eine Identifikation von therapeutischen Ansatzpunkten, die eine weitere Steigerung der Wirksamkeit von CKI im EGA ermöglichen, an.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Axel Hillmer