Molekulare Regulation der Aufrechterhaltung von follikulären T-Helferzellen über Bach2 und RankL

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Hutloff
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 325487863

Follikuläre T-Helfer- (TFH-) Zellen sind eine CD4+ T-Zell-Subpopulation, die während der Keimzentrumsreaktion Hilfe für B-Zellen leistet. Ohne TFH-Zellen ist die B-Zell-Differenzierung in hochaffine Gedächtnis-B-Zellen oder Antikörper-produzierende Plasmazellen gestört. Hochaffine Antikörper schützen den Körper normalerweise vor Pathogenen; sind aber auch die Ursache von Autoimmunerkrankungen oder Allergien. Es ist daher von großer klinischer Bedeutung, die molekularen Mechanismen der TFH-Zell-Regulation zu verstehen. Während die frühen Signale zur TFH-Zellgenerierung aus naiven T-Zellen unterdessen sehr gut verstanden sind, ist immer noch sehr wenig über Faktoren bekannt, die den TFH-Zell-Phänotyp während der Keimzentrumsreaktion aufrechterhalten. Gerade diese späte Phase ist jedoch der entscheidende Zeitpunkt für eine therapeutische Intervention.Auf der Suche nach neuen Faktoren, die in der späten Keimzentrumsreaktion differentiell in TFH- versus nicht-TFH-Effektor-Zellen exprimiert sind, haben wir den Transkriptionsfaktor Bach2 und den Oberflächenrezeptor Rank-Ligand (RankL) identifiziert. Unter Verwendung eines in vivo T/B-Zell Interaktionsmodells, das nicht nur die Analyse sondern auch Beeinflussung antigenspezifischer TFH-Zellen erlaubt, konnten wir zeigen, dass TFH-Zellen eine niedrige Expression des transkriptionellen Repressors Bach2 benötigen, um RankL in späten Phasen der Keimzentrumsreaktion auf die Oberfläche zu bringen. Eine ektopische Überexpression von Bach2 in bereits ausdifferenzierten TFH-Zellen führt zuerst zum Verlust von RankL und dann zum nahezu kompletten Verschwinden von TFH-Zellen. Umgekehrt zeigen Bach2 Knock-out Mäuse eine überschießende TFH-Zellantwort.Basierend auf unseren Vorarbeiten, schlagen wir folgendes Modell für die Wirkung von Bach2 und RankL auf die Stabilisierung des TFH-Zell-Phänotyps vor:1) Bach 2 muss in TFH-Zellen niedrig exprimiert sein, um RankL auf die Oberfläche zu bringen.2) RankL-exprimierende TFH-Zellen interagieren mit Rank-positiven Stroma- oder Dendritischen Zellen im Keimzentrum.3) Die Kreuzvernetzung von Rank induziert die Produktion von IL-6 in diesen Zellen.4) IL-6 stabilisiert den TFH-Zellphänotyp sehr wahrscheinlich über die autokrine Produktion von IL-21.Mit diesem Projektantrag wollen wir die einzelnen Schritte des obigen Modells experimentell überprüfen. Insbesondere wollen wir hierbei folgende Fragen beantworten:I) Wie reguliert Bach2 TFH-Zellen auf molekularer Ebene?II) Wie interagieren TFH-Zellen mit Stroma- oder Dendritischen Zellen über RankL/Rank?III) Welchen Einfluss haben Stroma- oder Dendritische Zellen auf die Aufrechterhaltung des TFH-Zellphänotyps?Diese Experimente werden daher nicht nur die molekularen Mechanismen der Bach2 - RankL Achse zur Regulierung von TFH-Zellen aufklären, sondern auch erstmals die Bedeutung der Interaktion von TFH-Zellen mit Stromazellen im Keimzentrum zeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen