mRNA Transport und lokale Translation der aktin-bindenden Proteine im Fragile X Syndrom

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Korte
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 325255501

Das Fragile X Syndrome (FXS) ist die häufigste monogenetische Ursache für Autismus und generell mit Hyperaktivität und kognitiven Beeinträchtigungen assoziiert. Für das Verständnis dieser neuropsychiatrischen Störung ist es von zentraler Bedeutung, die Mechanismen der Synapsenentwicklung und Funktion sowie die Ausbildung funktionaler neuronaler Netzwerke im ZNS besser verstehen zu lernen. Das bedeutendste Merkmal des FXS ist ein Überschuss an unreifen dendritischen Dornen (spines), kleine Ausstülpungen der dendritischen Membran vor allem der exzitatorischer Neurone im Cortex und im Hippocampus. Selbst geringfügige Veränderungen in spine Struktur und synaptischer Funktion während der Entwicklung führen zu Beeinträchtigungen kognitiver Fähigkeiten. Dies macht deutlich, dass ein tieferes Verständnis der molekularen Signalwege dieser und anderer Störungen aus dem Autismus Spektrum nicht nur zu deren spezifischer Behandlung genutzt werden kann, sondern darüber hinaus auch wertvolle Einsichten in die Funktion des gesunden Gehirns liefert. FXS resultiert aus der teilweisen bis gänzlichen Abwesenheit des FMRP Proteins, welches für den Transport und die lokale Translation in Dendriten von mRNAs verantwortlich ist. Tatsächlich kann im Maus-Modell die veränderte spine Dichte und Struktur mit Veränderungen in mRNA Transport, docking und aktivitätsabhängiger Translation korreliert werden. Eine Fehlregulation der Proteinsynthese könnte ein generelles Charakteristikum in Autismus Störungen darstellen. Wir planen FXS als Modell-System zur Aufklärung wichtiger Mechanismen der lokalen Translation in Dendriten und deren spezifischer Funktion für die Synapsenentwicklung und Funktion muriner hippocampaler Neurone zu nutzen. Für die spine Entwicklung, Aufrechterhaltung und Plastizität, welche maßgeblich in FXS beeinträchtigt sind, ist das Aktin-Zytoskelett von zentraler Bedeutung, so dass sich die Frage stellt, ob FMRP auch an Transport und lokaler Translation aktinbindender Proteine (ABP) involviert ist. Der spine Phänotyp stellt das zentrale anatomische Merkmal in FXS darstellt. Unser Fokus soll daher auf der Regulation von ABPs liegen. Durch die Verwendung verschiedener Methoden zur Visualisierung endogener mRNA (mittels Fluoreszenz in situ Hybridisierung) sowie live-imaging von mRNA Transport und lokaler Translation von ABPs, planen wir eine mögliche Fehlregulation von APBs sowohl während der Entwicklung wie auch im adulten ZNS des FXS Mausmodells zu untersuchen. Die so gewonnenen Ergebnisse geben auch Aufschluss über die lokale Translation von ABPs im gesunden Nervensystem. Die von uns geplanten Experimente werden unter basalen Bedingungen als auch nach Induktion von Aktivitätsmustern, wie sie etwa während Lern- und Gedächtnisbildungsprozessen auftreten, durchgeführt nur so können die Ergebnisse dazu beitragen, das Verständnis der zentralen Mechanismen von FXS zu vertiefen und so den Weg für zukünftige spezifische Behandlungsmöglichkeiten zu bereiten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen