mTOR-vermittelte Deregulation des mitochondrialen Stoffwechsels bei heptaozellulärem Karzinom (HZK)

• Antragsteller: Dr. Dirk Mossmann
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 324225723

Krebs ist weltweit eine der häufigsten Todesursachen. Dabei verhindern sich entwickelnde Therapieresistenzen und Rezidive oftmals eine vollständige Heilung. Umfangreiche Forschungsarbeiten haben gezeigt, dass Tumore aufgrund deregulierter Signalwege sowie Veränderungen im Zellstoffwechsel entstehen. Daher wurden zielgerichtete Medikamente entwickelt, welche in die für den Krebs wichtigen Signalwege eingreifen. Allerdings entwickeln Krebszellen Resistenzen, indem sie alternative Signalwege aktivieren und ihren Stoffwechsel umprogrammieren. Die Serin/Threonin Kinase mTOR (mammalian target of rapamycin; das Zielprotein für Rapamycin im Säugetier), welche eine zentrale Rolle beim Zellwachstum und Zellstoffwechsel spielt, ist in vielen Krebserkrankungen dauerhaft aktiviert. Mitochondrien, die Kraftwerke der Zelle, sind Schlüsselspieler im zellulären Stoffwechsel und stehen in Verbindung mit einer Reihe von Prozessen, die als die Kennzeichen von Krebs charakterisiert wurden. Bislang ist wenig bekannt über die Verbindungen zwichen mTOR, Mitochondrien und den Veränderungen des Zellstoffwechsels im Zusammenhang mit der Enstehung von Krebs und Therapieresistenzen. Ich schlage vor zu untersuchen, wie eine Deregulation von mTOR bei hepatozellulärem Karzinom (HZK) den mitochondrialen Stoffwechsel verändert und damit zu Tumorwachstum und Therapieresistenz beiträgt. Im Labor von Prof. Michael Hall stehen bereits unveröffentlichte Proteomdaten von HZK Patienten und einem HZK Mausmodell mit überaktivem mTOR Signalweg zur Verfügung. Mit dieser Grundlage wird es möglich sein Veränderungen im mitochondrialen Stoffwechsel, die der Entstehung von HZK zugrunde liegen könnten, zu identifizieren, zu validieren und im Detail zu analysieren. Gewonnene Erkenntnisse werden helfen i) zu erklären, wie eine Deregulation von mTOR den mitochondrialen Stoffwechsel verändert, ii) molekulare Pathomechanism der Krebsentstehung zu erkennen, und iii) potentielle neue Zielmoleküle und Biomarker für HZK zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Gastgeber: Professor Dr. Michael N. Hall