Untersuchungen zur Neurodegeneration und zu Störungen der Steroidbiosynthese beim Triple-A-Syndrom sowie zur weiteren Aufklärung der genetischen Heterogenität der Krankheit

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Katrin Köhler
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 324141114

Das Triple-A-Syndrom ist eine seltene autosomal rezessiv vererbte Erkrankung mit den drei Hauptsymptomen adrenale Insuffizienz, Alakrimie und Achalasie. Die Krankheit ist bei 60 % der Patienten mit progredienten Störungen des zentralen, peripheren und autonomen Nervensystems assoziiert. Das klassische Triple-A-Syndrom wird durch Mutationen im AAAS-Gen verursacht, das für ein Protein mit Namen ALADIN kodiert. In Vorarbeiten wurde gezeigt, dass es eine Beteiligung oxidativen Stresses an der Krankheitsentstehung gibt. Die zellulären Mechanismen, die vom Ausfall von ALADIN zur adrenalen Insuffizienz mit Störungen in der Steroidbiosynthese und zur Degeneration von Nervenzellen führen, sind jedoch noch unzureichend erforscht. Aufgrund des bisherigen Mangels an humanen Zellsystemen, welche die Situation in der Nebennierenrinde und den Neuronen widerspiegeln, konnten diese Untersuchungen noch nicht durchgeführt werden. Unser Projekt ist auf die Generierung von iPSCs aus Patientenzellen und die Differenzierung in betroffene Gewebe (Motoneurone, adrenale Zellen) fokussiert. Ziel ist es, die Mechanismen der Neurodegeneration und die Störungen der Steroidbiosynthese beim Triple-A-Syndrom zu erforschen. Außerdem soll die funktionelle Analyse der TRAPPC11-Mutation bei Patienten mit einem Triple-A-like-Krankheitsbild dazu beitragen, mögliche Störungen im Membrantransport zwischen endoplasmatischem Retikulum und Golgi aufzuklären und unser Verständnis der Rolle von TRAPPC11 im intrazellulären Vesikeltransport zu erweitern. Mit der weiteren Aufklärung der genetischen Heterogenität des Triple-A-Syndroms erhoffen wir uns, Bindeglieder zellulärer Prozesse zu identifizieren, die für überlappende Symptome dieser Krankheiten verantwortlich sind. Unsere Hypothese ist, dass ähnliche Phänotypen durch Mutationen in unterschiedlichen Proteinen von miteinander verbundenen zellulären Wegen verursacht werden können. Mit der Identifizierung dieser Proteine erwarten wir neue Erkenntnisse über Verbindungen zwischen diesen zellulären Wegen. Dies stellt die Voraussetzung zur Entwicklung neuer ursachenbasierter Therapien für das Triple-A-Syndrom dar.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen