Nutritional control of p53 activity and its role in metabolic flexibility
Nutritional Sciences
Final Report Abstract
Teilprojekt 2:Die Fähigkeit des Körpers seinen Energiehaushalt auf die Verfügbarkeit von Nährstoffen anzupassen wird als metabolische Flexibilität bezeichnet. Eine Einschränkung der metabolischen Flexibilität stört den Energiehaushalt und kann zu Adipositas und Adipositas-assoziierten Krankheiten führen. Unsere Vorarbeiten konnten eine Aktivierung des p53 Signalweges in Leber, Fettgewebe und Skelettmuskel von Mäusen durch Nahrungsentzug identifizieren. Diese Ergebnisse deuteten darauf hin, daß p53 neben seiner bekannten Funktion als Tumorsuppressor auch im Glukose- und Fettstoffwechsel eine wichtige Rolle spielt. Dieses Forschungsvorhaben untersuchte die Funktion von p53 in der Leber für der Anpassung des hepatischen und systemischen Stoffwechsels an Nahrungsentzug, einer Fütterung von Hochfettdiät (HFD) und an die Anpassung an eine erneute Fütterung nach Nahrungsentzug. Dafür etablierten wir ein neues Mausmodell, bei dem durch die leberspezifische Expression von Cre Rekombinase in adulten Tieren mittels Adeno-assoziierter Viren das p53 Gen dauerhaft inaktiviert wird. Mäuse mit hepatischer p53 Deletion zeigten eine Dysregulation der Glykogen- und Triglyceridspeicherung in der Leber ohne Blutglukosespiegel vor oder während eines Nahrungsentzugs zu beeinflussen. Fütterung einer HFD verminderte den Einfluß von p53 knockout auf hepatische Genexpression und Glykogen-und Triglyceridspeicherung, ohne daß p53 Expression bzw. subzelluläre Lokalisation verändert waren. Die transkriptionelle Regulation von p53 in der Leber war mit einer Funktion im Glykogenhaushalt konsistent. Interessanterweise konnten wir weiterhin Unterschiede in den Effekten einer leberspezifischen p53 Deletion feststellen, je nachdem ob es sich um Kurz-oder Langzeituntersuchungen handelte. Zusammenfassend liefert unsere Studie neue Einsichten in p53-abhängige Mechanismen zur Regulation von metabolischer Flexibilität generiert somit potentielle therapeutische Ansätze zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen. Teilprojekt : Der Tumorsuppressor p53 spielt bei der Regulation des Energiestoffwechsels eine zentrale Rolle und könnte damit entscheidenden Einfluss auf die Entstehung metabolische Krankheiten nehmen, die mit einer gestörten metabolischen Flexibilität einher gehen. Im Skelettmuskel kommt es zu einer Veränderten Allokation von Nährstoffen nach akuter Inaktivierung von p53 in Muskelfasern. Zu den wichtigsten Befunden zählen die Beobachtungen im Muskelgewebe, in dem ein dem Fasten ähnlicher metabolischer Zustand entsteht, der nicht nur die Nährstoffallokation betrifft, sondern auch systemische Effekte einschließlich einer möglichen Verhaltensänderung, in Form von gesteigerter Nahrungssuche, auslösen könnte. Damit einhergehend kam es zu einer verminderten Resistenz gegenüber physiologisch herausfordernden Situationen mit hohem akutem Energiebedarf, die sich in einer gestörten physiologischen Antwort auf das Fasten bzw. in einer reduzierten Leistungsfähigkeit bei Ausdauertraining äußerte. In der Gesamtschau legen diese Ergebnisse nahe, dass eine effiziente Energieeinsparung ein Schlüsselelement der normalen metabolischen Homöostase ist, die durch p53 beeinflusst wird. Dieser homöostatische Zustand der Energiekonservierung wird in Stoffwechselaktiven Gewebe aktiv aufrechterhalten, um eine effiziente Energieeinsparung und eine hohe metabolische Flexibilität gegenüber akutem Nährstoffstress zu ermöglichen. Ähnliche Befunde zu metabolischen Anpassungen nach p53-Inaktiverung liegen auch für das braune Fettgewebe vor, wenn auch die Ausprägung des Phänotyps auf eine komplexere, andersgeartete Regulation schließen lässt, in der p53 eine vergleichsweise untergeordnete Rolle spielt.
Publications
- p53 as a Dichotomous Regulator of Liver Disease: The Dose Makes the Medicine. Int J Mol Sci (2018) 19
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(See online at https://doi.org/10.3390/ijms19030921) - p53 Functions in Adipose Tissue Metabolism and Homeostasis. Int J Mol Sci (2018) 19
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