Der B-Zell Rezeptor als Tumor Promotor bei der Chronisch Lymphatischen Leukämie und dem Mantelzell Lymphom

• Antragstellerin: Professorin Mascha Binder, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 321118409

Der B-Zell Rezeptor (BZR) Signalweg spielt eine wesentliche Rolle bei der Entstehung und Progression bestimmter B-Zell Lymphome. Besonders etabliert ist dieses Krankheitskonzept bei der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) und dem Mantelzell Lymphom (MCL), da hier sogenannte stereotype BZR vorkommen und BZR Signalweginhibitoren in klinischen Studien eine beeindruckende Wirksamkeit - selbst bei stark vorbehandelten Patienten - zeigen. Neuere faszinierende Daten zur Antigen-unabhängigen autonomen Signalwegaktivierung stellen zunehmend die über viele Jahre postulierte biologische Bedeutung der Autoantigen Interaktion bei der CLL in Frage. Nach wie vor ist jedoch nicht geklärt, ob der BZR an sich, d.h. ohne externe Stimuli, Zellexpansion und Überleben vermitteln kann, oder ob Co-Signale von außen hinzukommen müssen und, wenn ja, in welchem Umfang.Im hier beantragten Projekt soll die Rolle der extern getriggerten versus Antigen-unabhängigen BZR Signalwegaktivierung in der CLL und im MCL näher beleuchtet werden. Wir nutzen hierzu ein Zell-basiertes System BZR-negativer Lymphomzellen, die mit Patienten-individuellen B-Zell Rezeptoren stabil transduziert werden, um die funktionellen Eigenschaften von CLL und MCL BZR und deren Einfluss auf Zellüberleben und Expansion zu charakterisieren. Kombinierte Transduktions- und Stimulationsversuche mit Antigenen und Epitop-nachahmenden Peptiden werden zeigen, in welchem Maße der BZR alleine als Tumor Promotor fungiert oder von welchen anderen Signalen er abhängt. Darüber hinaus soll das komplexe pathologische Signalnetzwerk der mit CLL oder MCL BZR transduzierten Linien, aber auch primärer CLL Zellen jeweils vor und nach externer Stimulation über ein globales sogenanntes SH2 Screening dargestellt werden. Diese Analyse soll zeigen, inwiefern verschiedene BZR (CLL versus MCL, stereotyp versus nicht-stereotyp, mutiert versus unmutiert) unterschiedliche Aktivierungsmuster aufweisen und ob diese mit dem klinischen Verlauf der Erkrankung korrelieren. Schließlich sollen neue nachgeschaltete Signalmoleküle mit prognostischem oder sogar therapeutischem Potential identifiziert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen