Die Rolle von speichervermitteltem Calciumeinstrom (SOCE) durch STIM- und ORAI-Proteine in T-Helferzellen bei Asthma

• Antragsteller: Professor Dr. Sascha Kahlfuß
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 320729834

Speichervermittelter Calciumeinstrom (SOCE) durch Ca2+ release-activated Ca2+ (CRAC)-Kanäle ist ein essentieller Signalmechanismus in vielen Immunzellen. CRAC-Kanäle sind aus ORAI-Proteinen aufgebaut, werden durch stromal interaction molecules 1 and 2 (STIM1 und STIM2)-Proteine aktiviert und sind in T-Zellen unerlässlich für die Bekämpfung von Infektionen, die T-Zell-vermittelte Tumorimmunität und die Aufrechterhaltung der Selbsttoleranz. Neben T-Zellen sind CRAC-Kanäle ebenfalls in Mastzellen, Bronchialepithelzellen und glatten Muskelzellen funktionell und die durch T-Zellen vermittelte Fehlregulierung dieser Zellen führt zu bronchialer Hyperreaktivität, Mukushyperproduktion und Muskelzellhypertrophie, den Trias des allergischen Asthmas. Die Funktion von CRAC-Kanal-vermitteltem SOCE in T-Zellen bei Asthma ist bisher nicht untersucht, wenngleich gezeigt wurde, dass CRAC-Kanal-Inhibitoren die airway inflammation in Tiermodellen vermindern. Deshalb möchte ich die Rolle von SOCE in verschiedenen T-Helfer (Th)-Zellen in der Asthmapathogenese erforschen. Bezüglich der Rolle von Th-Zellen in allergischem Asthma wurde in den letzten Jahren das klassische Th2/Mastzellen/Eosinophilen-Paradigma aufgegeben und gezeigt, dass auch Th17-Zellen und Neutrophile, insbesondere in Patienten mit Steroid-refraktärem Asthma, die Entzündungsreaktion unterhalten. Außerdem blieb bisher die Rolle von Follikulären T-Helfer (Tfh)-Zellen bei allergischem Asthma unzureichend untersucht, obwohl diese in sekundären lymphatischen Organen die B-Zelldifferenzierung in Allergen-spezifische IgE-produzierende Plasmazellen fördern und dadurch die airway inflammation vermitteln. Um zu analysieren in welcher Weise SOCE durch CRAC-Kanäle die Differenzierung und Funktion von Th2, Th17 und Tfh-Zellen bei Asthma reguliert, schlage ich folgende zwei murine Asthmamodelle und Ziele vor: (1) Zum einen werde ich die Rolle von SOCE in (A) Th2- und (B) Tfh-Zellen in einem durch Hausstaubmilbenprotein-induziertem und Th2-gesteuerten Asthmamodell untersuchen. (2) Außerdem werde ich in einem spontanen, durch den Transkriptionsfaktor STAT3-vermitteltem airway inflammation-Modell die Funktion von SOCE in (A) Th17- und (B) Tfh-Zellen erforschen. Zur Analyse der Rolle von SOCE in Th2-vermitteltem Asthma werde ich Stim1fl/flCd4-Cre- und Orai1fl/flCd4-Cre-Mäuse mit Hausstaubmilbenprotein, welches in Asthmapatienten eines der Hauptallergene darstellt, sensitiveren. Um herauszufinden wie SOCE Th17-prädominantes Asthma reguliert, werde ich Mäuse mit T-Zell-spezifischem knockout von STIM1 verwenden, deren T-Zellen gleichzeitig eine genetisch modifizierte und hyperaktive Form des Transkriptionsfaktors STAT3 exprimieren, was zu einer spontanen und Th17/Neutrophilen-gesteuerten airway inflammation in diesen Mäusen führt.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Stefan Feske