Modifiers of the Absorption, Tissue Distribution and Activation of Vitamin D
Final Report Abstract
Das Vorhaben beschäftigte sich mit der Rolle von Lipidtransportern für die Absorption, zelluläre Aufnahme und Verteilung von oral verabreichtem Vitamin D im Organismus. Die Studien wurden in Mausmodellen unter Verwendung von Stabilisotopen-markiertem Vitamin D durchgeführt. Dabei zeigte sich sehr eindrucksvoll, dass der klassische Cholesteroltransporter Niemann-Pick-C1-like 1 (NPC1L1) auch für die Absorption von Vitamin D eine herausragende Rolle spielt. Erkennbar war dies an der deutlichen Senkung der Vitamin D-Gehalte in allen gemessenen Organen und Geweben in Mäusen, die den NPC1L1-Hemmstoff Ezetimib erhielten. Die Ergebnisse sind somit auch im medizinischen Kontext relevant, da Ezetimib auch als Pharmakon bei Hypercholesterinämie eingesetzt wird. Hingegen führte verabreichtes Cholesterol wider Erwarten zu einer Verbesserung des Vitamin D-Status. Als Ursache konnten wir den Gallensäure-modulierenden Effekt von Cholesterol und die damit verbundene höhere mizellare Löslichkeit und Absorbierbarkeit des Vitamin D identifizieren. Um die Bedeutung weiterer Lipidtransportern für die Aufnahme und Verteilung von Vitamin D zu klären, verwendeten wir Scavenger receptor B1 (SR-B1), Cluster determinant 36 (CD36) und die ATP- binding cassette transporters G5 und G8 (ABCG5/G8) knockout-Mausmodelle. Dabei wurde deutlich, dass SR-B1 vor allem relevant ist für die Aufnahme von Vitamin D aus der Zirkulation in die Leber zur Synthese von 25-Hydroxyvitamin D (25(OH)D). Durch Ausschaltung des SR-B1 kam es zu einer Akkumulation von Vitamin D in nicht-hepatische Organe. Ein CD36 knockout war hingegen mit einer gestörten Hydroxylierung des Vitamin D zu 25(OH)D verbunden. Zuletzt konnte gezeigt werden, dass die ABCG5/G8 Transporter nicht nur den intestinalen Efflux von Cholesterol vermitteln, sondern auch den von oral appliziertem Vitamin D. Außerdem konnten wir zeigen, dass der klassische Vitamin D-Statusmarker 25(OH)D nicht, wie üblicherweise angenommen, die Menge an gespeichertem Vitamin D reflektiert und somit ein Maß für die im Organismus verfügbare Vitamin D-Menge ist, sondern dass vielmehr nicht-hydroxyliertes Vitamin D im Blut die Gewebemengen an Vitamin D am besten abbildet. 25(OH)D3 war hingegen ein hervorragender Metabolit, um Änderungen in der Vitamin D-Zufuhr zu detektieren. Als letztes konnten wir zeigen, dass die Mobilisierung von Vitamin D3 aus den verschieden lokalisierten Fettgeweben bei Vitamin D-Mangel deutlich geringer ausfiel als die Mobilisierung aus der Leber.
Publications
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(See online at https://doi.org/10.3390/nu12051391) - (2020) Vitamin D status of mice deficient in Scavenger Receptor Class B Type 1, Cluster Determinant 36 and ATP-Binding Cassette Proteins G5/G8. Nutrients 12(8):2169
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(See online at https://doi.org/10.3390/nu12082169)
