Innate Lymphoid Cells induzieren einen fibrotischen Fibroblasten-Phänotyp in fibrotischen Erkrankungen

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Andreas Ramming
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 320379231

Fibrotische Erkrankungen stellen eine erhebliche sozioökonomische Belastung für moderne Gesellschaften dar und machen bis zu 45% der Todesfälle in den Industrieländern aus. Trotz des großen medizinischen Bedarfs stehen für die klinische Anwendung noch keine anti-fibrotischen Therapien zur Verfügung. Fibrotische Erkrankungen können praktisch jedes Organsystem betreffen. Sie können auf einzelne Organe wie bei der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) beschränkt sein oder mehrere Organe betreffen, wie bei der systemischen Sklerose (SSc). SSc ist eine prototypische multisystemische fibrotische Störung, die die physiologische Architektur des betroffenen Gewebes durch eine übermäßige Ansammlung extrazellulärer Matrix stört. Das derzeitige Konzept der Pathogenese von multisystemischen fibrotischen Erkrankungen postuliert eine Entzündung, die auf humorale und zelluläre Abnormalitäten, Vaskulopathie und Fibrose zurückzuführen ist. Die Mechanismen in diesem grundsätzlich wichtigen Prozess der Gewebeschädigung sind jedoch unvollständig verstanden. Fibrotische Erkrankungen und normale Wundheilung weisen im Anfangsstadium eine gemeinsame Reaktion auf die Gewebereparatur auf. Diese häufige Reparaturreaktion ist durch eine Entzündungsreaktion mit Leukozyteninfiltration in die betroffenen Gewebe gekennzeichnet. Die Freisetzung von proinflammatorischen und pro-fibrotischen Mediatoren aus diesen infiltrierenden Leukozyten aktiviert Fibroblasten und stimuliert die Freisetzung von Kollagen und anderen Komponenten der extrazellulären Matrix. Fibrotische Erkrankungen können dieses Reparaturprogramm nicht effizient beenden. Bei der normalen Wundheilung sind Entzündung und Fibroblastenaktivierung auf den Ort der Verletzung beschränkt und werden nach entsprechender Reparatur sofort ausgeschaltet. Es gibt zunehmende Hinweise, dass die Überproduktion extrazellulärer Matrixkomponenten auf komplexe Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Zellen, einschließlich Leukozyten und Fibroblasten, zurückzuführen ist. In jüngerer Zeit entwickeln sich lokal ansammelnde angeborene lymphoide Zellen (ILCs) zu einer wichtigen zellulären Quelle für Zytokine, die das Remodellieren von fibrotischem Gewebe unabhängig vom adaptiven Immunsystem auslösen. Daher ist es unser Ziel, ILCs weiter zu charakterisieren und ILC2s als therapeutisches Ziel bei fibrotischen Erkrankungen zu validieren.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1937: Innate Lymphoid Cells