Manipulation von ILCs durch humane und simiane Immundefizienzviren

• Antragsteller: Professor Dr. Frank Kirchhoff
• Fachliche Zuordnung: Virologie ; Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 320361745

Es wird mittlerweile allgemein akzeptiert, dass die chronische Hyperaktivierung des Immunsystems die Progression zu AIDS vorantreibt und vor allem durch die Translokation mikrobieller Bestandteile aus dem Magen-Darm-Trakt in den Blutkreislauf verursacht wird. Im Gegensatz zur HIV-1 Infektion des Menschen führt die natürliche Infektion einiger afrikanischer Affenarten mit SIV nicht zur chronischen Immunaktivierung und Entwicklung einer Immundefizienz. Die Mechanismen, die der Schädigung der Darmschleimhaut und dem unterschiedlichen klinischen Verlauf der Infektion mit HIV-1 und gut angepassten SI-Viren zugrunde liegen sind noch weitgehend unklar. Aktuelle Ergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass Auswirkungen der viralen Infektion auf lymphoide Zellen des angeborenen Immunsystems (ILCs) hierbei eine wichtige Rolle spielen. Gruppe 3 ILCs (ILC3s) sind essentiell für die Aufrechterhaltung der Darmbarrierefunktion und werden während der akuten Phase der HIV-1 Infektion rasch zerstört. Der Verlust von ILC3s trägt somit wahrscheinlich wesentlich zur dauerhaften Schädigung der Darmschleimhaut und zur chronischen Immunaktivierung bei. Im vorliegenden Projekt wollen wir herausfinden, wie HIV-1 und anderen Primatenlentiviren die Funktionalität und das Überleben der ILCs beeinflussen. Es wurde postuliert, dass die Produktion von Typ I Interferonen (IFNs) oder Wechselwirkungen mit konventionellen CD4+ T Zellen, die Aktivität und Apoptose von intestinalen ILCs regulieren. Wir haben gezeigt, dass HIV-1 die Expression von IFNs stärker induziert, als HIV-2 oder Affenimmundefizienzviren (SIVs) und dass nur die letzteren den CD3 T Zell Rezeptorkomplex von der Zelloberfläche entfernen. Durch vergleichende Analysen von HIV-1 mit weniger pathogenem HIV-2 und nicht-pathogen SIV Klonen und spezifischen Virusmutanten, wollen wir die Mechanismen aufklären, die für den Verlust von ILCs im Darmtrakt verantwortlich sind. Weiterhin werden wir untersuchen, ob die akzessorischen viralen Vpr, Vpu oder Nef-Proteine von HIV-1, HIV-2 und/oder SIV die Expression von Oberflächenrezeptoren oder die Ausschüttung von Zytokinen von infizierten CD4+ T-Zellen, Makrophagen oder plasmazytoiden dendritischen Zellen modulieren, um ILC-Funktionen zu beeinträchtigen. Unsere Ergebnisse werden neue Informationen zur den Mechanismen liefern, die für den raschen Verlust von ILCs im Darmtrakt von HIV-Infizierten verantwortlich sind. Dieses Wissen kann helfen, neue Strategien zu entwickeln um die schädliche chronische Immunaktivierung bei HIV-infizierten Personen zu verhindern.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1937: Innate Lymphoid Cells