Neue Signalwege der Gefäßverkalkung

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Ioana Alesutan, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 319321725

Mediale Gefäßverkalkung ist ein aktiver Prozess, der durch glatte Gefäßmuskelzellen vermittelt wird. Dieser Prozess ist mit einem stark erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden und ursächlich an der hohen kardiovaskulären Mortalität insbesondere von Niereninsuffizienzpatienten beteiligt. Bislang gibt es keinen etablierten therapeutischen Ansatz der die Gefäßverkalkung reduzieren kann. Dieses Projekt untersucht bislang unbekannte zugrundeliegende Mechanismen der Gefäßverkalkung, um therapeutische Ziele zu identifizieren. Ziel des Vorhabens ist die genaue Untersuchung der Rolle von Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K)-abhängigen Signalwegen bei der Gefäßverkalkung. Es wird vermutet, dass es bei Gefäßverkalkung zu einer vermehrten Bildung von Ceramid kommt, was zur selektiven Aktivierung des PI3K- Serum-Glukokortikoid-regulierte Kinase 1 (Sgk1) Signalwegs führt. Pilotversuche legen bereits nahe, dass eine Hemmung dieser Signalwege die Gefäßverkalkung reduzieren kann. Es soll daher die Aktivierung und Rolle der Signalmoleküle des hypothetischen Ceramid-PI3K-Sgk1 Signalwegs bei Gefäßverkalkung untersucht werden. Eine Translation dieser Beobachtungen auf den menschlichen Patienten soll durch Validierungsexperimente verbessert werden. Weiterhin soll eine medikamentöse Intervention zur Hemmung von Schlüsselfaktoren der identifizierten Signalwege auf einen möglichen therapeutischen Nutzen bei Gefäßverkalkung evaluiert werden.Diese Studien sollen in-vitro an primären humanen und murinen Gefäßmuskelzellen und murinen Aorten-Organexplanten durchgeführt werden. Schlüsselstellen der Signalkaskade sollen in Biopsien von humanem Koronargewebe von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion validiert werden. Ein Einfluss des Signalwegs auf die Gefäßverkalkung in-vivo soll in den Vitamin-D3 Überladung und 5/6 Nephrektomie-Tiermodellen der Gefäßverkalkung untersucht werden. Durch diese Versuche können wichtige Erkenntnisse über bislang unbekannte Signalwege zur Förderung der Gefäßverkalkung gewonnen werden. Diese können durch eine mögliche pharmakologische Beeinflussung eine klinische Bedeutung innehaben. Diese Erkenntnisse könnten somit die Basis einer therapeutischen Strategie zur Reduktion der Gefäßverkalkung darstellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Österreich
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Burkert Pieske; Dr. Jakob Völkl