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Projekt
Die Rolle des angeborenen Immunsystems bei der Manifestierung des Pemphigus vulgaris
Antragsteller
Professor Dr. Jens Malte Baron; Professor Dr. Amir Sadegh Yazdi
Fachliche Zuordnung
Dermatologie
Immunologie
Immunologie
Förderung
Förderung von 2016 bis 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 289113135
Pemphigus vulgaris ist eine T-Zell und Autoantikörper induzierte Autoimmunerkrankung. Obwohl Autoantikörper gegen Desmoglein 3 pathognomonisch sind, ist selten die Haut generalisiert betroffen, sondern die Erkrankung tritt an Prädilektionsstellen auf. Diese diskontinuierliche Krankheitsmanifestation könnte durch Kofaktoren des angeborenen Immunsystems bedingt sein. Ferner ist ein Verlust von Desmogelin-1, der Zielstruktur bei Pemphigus foliaceus mit einer entzündlichen Dermatose assoziiert, die durch einen Barrieredefekt und der Induktion von Interleukin-1 assoziiert ist. Ziel des beantragten Projektes ist, die Rolle des angeborenen Immunsystems und hier insbesondere von Interleukin-1 Zytokinen und Inflammasomen bei Pemphigus vulgaris und den Einfluss von Dsg1 auf die Entzündungsreaktion zu untersuchen. Hier werden 3D-Hautmodelle der Haut und Schleimhaut genutzt, um an diesen vergleichend den Einfluss von Kofaktoren zu analysieren. Neben der histologischen und immunhistochemischen Analyse der Dsg3-bedingten Blasenbildung untersuchen wir die Zytokinantwort und die Induktion inflammatorischer Signalwege. Im 3D-Modell können wir Kofaktoren sowohl dermal und auch epidermal applizieren, auch die Zugabe inflammatorischer Zellen, wie z.B. Makrophagen oder neutrophiler Granulozyten wird analysiert. Über pharmakologische Blockade durch therapeutisch verfügbare Rezeptorantagonisten oder genetisches Ausschalten von Zytokinen der IL-1 Familie und IL-6 kann so der Einfluss des angeborenen Immunsystems auf die Akantholyse und Blasenbildung bestimmt werden. Dieser Ansatz könnte auch den bisher noch unklaren Mechanismus der Akantholyse entschlüsseln. Dsg1-Defizienz führt zu einem seltenen Syndrom (SAM-Syndrom), dass durch transepidermalen Wasserverlust und Allergien gekennzeichnet ist und das molekular durch eine Induktion von IL-1 Zytokinen geprägt ist. Eine Blasenbildung wie bei Pemphigus foliaceus fehlt jedoch. PV bildet bevorzugt Blasen an der Haut bei Verlust von Dsg1. Daher werden wir im 3D-Modell vergleichend Dsg1-Defizienz und Depletion durch anti-Dsg1 untersuchen, um hier einen Mechnismus zu entschlüsseln, der den differenten Phänotyp bei Dsg1 Verlust bzw. Antikörperbindung erklärt. Dieser könnte dann bei PV genutzt werden, um im 3D-Modell zu untersuchen, ob nur anti-Dsg1 oder auch der Verlust von Dsg1 eine Blasenbildung favorisiert. Hier kann auch das etablierte Schleimhaut-3D-Modell helfen, da hier Dsg1 nur sehr schwach exprimiert wird. Dieses Teilprojekt könnte somit die Bedeutung des IL-1/IL-6 Signalwegs bei einer Autoimmunerkrankung bestätigen. Da diese Signalwege bereits therapeutisch bei anderen Erkrankungen genutzt werden, könnten diese Erkenntnisse zeitnah in die klinischen Praxis übernommen werden, um die Erkrankungsmanifestation zu unterdrücken.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
