Aufklärung der Pathomechanismen des Borjeson-Forssman-Lehmann-Syndroms

• Antragstellerin: Professorin Dr. Christiane Zweier
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 318839285

Vor kurzem identifizierten wir de novo Mutationen in PHF6 bei mehreren sporadischen Patientinnen mit geistiger Behinderung und einem sehr charakteristischen, wiedererkennbaren klinischen Erscheinungsbild. Veränderungen in diesem Gen waren bisher als Ursache für das X-gebunden rezessiv vererbte Borjeson-Forssman-Lehmann-Syndrom (BFLS) bekannt. Neben der sehr distinkten Symptomatik dieser Patientinnen stellten wir sowohl phänotypische Überlappungen mit dem BFLS bei männlichen Patienten als auch mit dem Coffin-Siris-Syndrom (CSS) fest, welches durch Mutationen in Untereinheiten des SWI/SNF Komplexes verursacht wird. PHF6 enthält zwei plant-homeodomain-like (PHD)-Domänen, die aus Chromatin-interagierenden Proteinen bekannt sind, ist im Zellkern lokalisiert und interagiert sowohl mit dem PAF1 Translationsinitiations Komplex als auch dem NuRD Komplex, einem multifunktionalen epigenetischen Regulator. Wir wollen nun sowohl die Funktionen von PHF6 als auch die Konsequenzen der Mutationen weiter untersuchen. Wir werden: 1. das genotypische und phänotypische Spektrum des BLFSs besser definieren, indem wir weitere Patientinnen identifizieren. 2. neue Erkenntnisse über die Pathomechanismen des BFLS gewinnen, indem wir die Folgen der einzelnen Mutationen untersuchen und die Rolle von PHF6 bei neuronalen Migrationsstörungen weiter charakterisieren, 2. Transkriptom- und ChIP-Seq-Analysen benutzen, um eine umfassende Kartierung der PHF6-Zielgene und Ziel-Signalwege zu erstellen und seine Rolle in der Chromatin- und Transkriptionsregulation zu definieren. 3. spezifische Erkenntnisse über die neuronale Rolle von PHF6 gewinnen, indem wir neuronale Vorläuferzellen und Neuronen mittels direkter Transdifferenzierung oder über induzierte pluripotente Stammzellen aus Patienten-Fibroblasten generieren und hinsichtlich Morphologie, Proliferation und Migration untersuchen.Durch unsere Untersuchungen versprechen wir uns zum einen neue Einsichten in die Rolle von PHF6 in der Chromatin- und Transkriptions-Regulation, zum anderen in die Pathomechanismen, die zu den verschiedenen Erscheinungsbildern des BFLS führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen