Die Autophagie moduliert die zelluläre Pathologie und die Exosomen-vermittelte Freisetzung von Alpha-Synuklein

• Antragsteller: Professor Dr. Jochen Klucken
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 317761452

Das Parkinson-Syndrom (PD) und die Demenz vom Lewy Körperchen Typ (DLB) sind durch intrazytoplasmatische neuronale Einschlusskörper (Lewy Körper) oder Neuriten charakterisiert, die aus fehlgefaltenem und aggregiertem alpha-Synuclein (aSyn) bestehen. aSyn kann neben dem Ubiquitin-Proteasom-Sytem (UPS) über den Autophagie-Lysosom-Stoffwechsel (ALP) abgebaut werden. Kürzlich konnten wir zeigen, dass die Modulation des ALP nicht nur einen direkten Einfluss auf die Aggregation und Toxizität von aSyn hat, sondern überraschender Weise auch die extrazelluläre Freisetzung von aSyn beeinflusst (Autophagy 2012, 2014). Das Multivesikuläre Kompartment (MVB) scheint hier die verbindende zelluläre Struktur zu sein, die intrazelluläre Degradationsmechanismen mit extrazellulären Freisetzungen und Propagation der Pathologie von aSyn integriert. Da Exosomen aus dem MVB entstehen und vor kurzem aSyn mit diesen extrazellulären Vesikeln assoziiert wurden, zielt der vorliegende Antrag darauf ab, 1) den Einfluss der Autophagy auf die intrazelluläre aSyn pathologie und die Exosomen-abhängige Freisetzung von aSyn zu untersuchen, 2) die extrazelluläre Toxizität von aSyn in Verbindung mit Exosomen Freisetzungsmechanismen zu setzten, und 3) diese Freisetzungsmechanismen in direkter Verbindung mit der Modulation der Autophagy auf die Effekte des extrazellulären aSyn auf Neurone (neuronale Propagation) oder Gliazellen (proinflammatorische Propagation) zu untersuchen. Die intrazellulären Schädigungsmechansimen, die extrazelluläre Freisetzung und die Effekte auf neurale Zielzellen werden in humanen aSyn Zellkulturmodellen untersucht. Parallel dazu werden die Ergebnisse aus diesen Zelllinien in primären Zellkulturen und neuralen Kokulturen von aSyn transgenen Tieren (bac-Konstrukt mit humanem aSyn Prompter auf aSyn k.o. background) validiert Zusammenfassend wird das Projekt die wichtige Rolle der Autophagy mit den extrazellulären Freisetzungsmechanismen von aSyn verbinden, um die Pathomechanismen von intra- und extrazellulärem aSyn sowie die Interaktion von Neuronen und Glia beim Prozess der Krankheitsprogression besser verstehen zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen