Regulation von axonalen Verzweigungen und synaptischer Dynamik durch den apoptotischen Signalweg: nteraktionen des Zytoskeletts, nachstehenden Substraten und vorgeschalteten Regulatoren

• Antragsteller: Douglas S. Campbell, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 315092726

Die Bildung und Erhaltung von passenden Verbindungen zwischen Neuronen sind für die Funktion des Nervensystems unerlässlich. Defekte in diesen Verbindungen können zu Krankheiten und verändertem Verhalten führen. Im zentralen Nervensystem (ZNS) hängen die Bildung von Synapsen und die Entstehung neuer Äste von der Interaktion des prä-synaptischen Axons und des post-synaptischen Dendriten ab. Verzweigungen sowie Synaptogenese sind kritisch um das richtige Gefüge der synaptischen Verbindungen herzustellen und definieren gleichzeitig die komplexe Geometrie der Nervenzellen bestehend aus verschiedenen Kompartimenten. Diese ermöglichen das lokale Auftreten von zellulären Signalen, was besonders wichtig bei Kaskaden ist, die in pleiotropische Effekte involviert sind, oder die der Zelle im Ganzen schaden. In meiner vorangegangen Studie konnte ich zeigen, dass die Aktivierung von Caspasen, Schlüsselmodulatoren der Apoptose, lokal in Verzweigungspunkten von jungen Axonen stattfindet und unerlässlich für die axonale und synaptische Dynamik während des Wachstums sind. Als Model wählte ich ich Zebrafischlarven, die aufgrund ihrer Größe, Transparenz und genetischen Veränderbarkeit, hervorragend geeignet sind, um die Zellbiologie in vivo im ZNS von Vertebraten zu studieren. Speziell die retinotectalen Projektionen, welche die Retina mit dem Tectum verbinden, dienten schon lange als Modell für die Entwicklung synaptischer Spezifität. Mit dieser Bewerbung will ich eine Lücke in unserem jetzigen Wissen schließen: Wie können lokalen Signale axonale und synaptische Dynamik regulieren? Es ist unklar, wie Caspasen Signale in neuronalen Ästen induzieren, welche das Zytoskelett und damit die Gestalt des Astes modulieren oder wie die lokale Aktivierung von Caspasen durch vorgeschaltete Signale reguliert wird, um Zelltod zu verhindern. Fraglich ist auch, ob aktivitätsabhängige und unabhängige Mechanismen für die Regulierung des Astwachstums sich gleiche zellbiologische Abläufe teilen. Über eine Kombination aus in vivo Imaging der Verzweigung- und Synapsenbildung, Manipulation von Genfunktionen und visuellen Stimulationen, beabsichtige ich die Zellbiologie und molekulare Mechanismen von Caspasen während der entwicklungsbedingten Ast- und Synapsendynamik zu studieren. Im Detail plane ich: 1) Die Dynamiken des Zytoskeletts auf die Verzweigung und Synaptogenese zu definieren und zu untersuchen wie und wo Caspase Aktivität diese Veränderungen hervorruft. 2) nachstehende Interaktionspartner von Caspasen und ihre Effekte auf das Zytoskelett zu identifizieren. 3) zu ermitteln wie Caspase Aktivität in Verzweigungen reguliert wird durch extrinsische und intrinsische apoptotische Signalwege und visuelle Stimulation. Meine Studie wird wichtige Einblicke in Schlüsselmechanismen der neuronalen Verzweigung und Synapsenentstehung geben. Meine Forschung wird neue nicht-apoptotische Signalkaskaden in Neuronen identifizieren, welche in andere zelluläre Kontexte transferiert werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen