Entwickung neuer innovativer Therapiestrategien für die primäre Hyperoxalurie Typ 1

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Bodo Beck
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik ; Kinder- und Jugendmedizin ; Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 314138814

Die Primäre Hyperoxalurie Typ 1 (PH1) ist eine seltene, autosomal rezessiv vererbte metabolische (Stein)-Erkrankung, die durch Mutationen im AGXT-Gen verursacht wird. Das Gen kodiert für das rein hepatisch expremierte Enzym Alanin-Glyoxylat-Aminotransferase (AGT). Eine Defizienz der AGT führt über eine verstärkte Synthese des Stoffwechselendprodukts Oxalsäure (einer reaktiven Dicarbonsäure) zu rezidivierender Urolithiasis, Nephrocalcinosis (intraparenchymatöse Deposition von Oxalatsalzen), chronischer Niereninsuffizienz (Nierenversagen) und mündet letztendlich im terminalen (dialysepflichtigen) Nierenversagen. In diesem Stadium kommt es über die Ablagerungen von Oxalatsalzen zu einer Multisystemerkarnkung mit hoher Morbidität und Mortalität.Die kombinierte Leber-Nierentransplantation stellt momentan die einzige kurative Therapieoption dar. Sie konnte aufgrund der Kenntnisse zur molekularen Pathogenese der PH1 seit den 1990er Jahren entwickelt werden. Leider ist diese Option mit einer hohen perioperativen Morbidität, Mortalität und hohen Kosten assoziiert. Zudem erfordert die Transplantation eine medizinische Infrastruktur, die für die meisten Patienten weltweit nicht verfügbar ist. Es gibt daher einen akuten Bedarf für die Entwicklung neuer Therapieoptionen neben der Transplantation. Das Ziel dieses Antrags ist die nun verfügbare kritische Masse an Erkenntnissen zur molekularen Pathogenese der PH1 für die Generierung neuer Erkrankungsmodelle zu nutzen, die zu der Entwicklung neuer synergistischer Therapieansätze führen können.Dazu konzentrieren wir uns:1.) Auf die Identifikon von Molekülen (Chaparone) , die die subzelluläre Lokalisation der AGT in den Peroxisomen wiederherstellen können.2.) Auf die AAV-mediated Gentherapie mit leberspezifischen AAV -Vektoren (in vivo genome editing).3.) Die Suche nach genetischen erkrankungsmodifizierenden Faktoren bei PH1 die prognostisch und therapeutisch weiter erschlossen werden können.Die Stärke von ERAdicatPH liegt in der transnationalen Vernetzung von genetischer, bioinformatischer und molekularbiologischer Expertise der europäischen Forschungsgruppen mit der großen klinischen Erfahrung von universitären klinischen Zentren, die sich mit der Behandlung der PH1 befassen. Dazu wird das Konsortium mit dem europäischen PH-Register OXALEurope eng zusammenarbeiten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen