Die Rolle von TRPC6-Kanälen bei der Rekrutierung von Neutrophilen Granulozyten

• Antragsteller: Professor Dr. Albrecht Schwab
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 313658831

Die Rekrutierung Neutrophiler Granulozyten aus dem Blutgefäßsystem erfolgt in einer festen Reihenfolge von Einzelschritten wie "rolling", Adhäsion und Transmigration, woraufhin sich die Chemotaxis zur Läsion anschließt. Die feste Adhäsion am Endothel ist Integrin-abhängig und erfolgt nach Aktivierung von G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCR) für Chemoattraktanzien (z.B. CXCR2). CXCR2 hat wie viele andere GPCR eine allosterische Bindungsstelle für Na+-Ionen. Na+ hemmt dabei die konstitutive GPCR-Aktivität, die bis zu 50 % der maximalen durch Agonisten stimulierbaren Aktivität ausmacht. Die Bindung von Na+-Ionen in den GPCR scheint somit sicher zu stellen, dass die gesamte dynamische Breite der Agonisten-abhängigen Rezeptoraktivität ausgenutzt werden kann. CXCR2-Liganden, die als "intermediäre" Chemoattraktanzien klassifiziert sind, bewirken die Chemotaxis von Neutrophilen in die Nähe einer Läsion. "End target" Chemoattraktanzien (z.B. fMLP), die in einer entzündlichen Läsion freigesetzt werden, leiten die Neutrophilen sodann auf der letzten Wegstrecke. Chemoattraktanzien wirken also in einer räumlich sequentiellen Art auf die Neutrophilen. Deren Rekrutierung ist ein Ca2+-abhängiger Prozess. Wir haben gezeigt, dass TRPC6-Kanäle für die CXCR2-abhängigen Schritte erforderlich sind. Die Bedeutung anderer Ca2+ permeabler Kanäle für einzelne Schritte der Rekrutierungskaskade und die zugrunde liegenden Mechanismen sind jedoch nicht gut charakterisiert. Wir wollen daher die Hypothese überprüfen, ob (i) TRPC6- bzw. TRPM2-Kanäle funktionell an die Rezeptoren für intermediäre bzw. end target Chemoattraktanzien gekoppelt sind und daher in räumlich sequentieller Weise zur Rekrutierungskaskade beitragen. (ii) TRPC6-abhängige Mechanismen der Adhäsion werden wir dabei im Detail mit Rasterkraft-mikroskopischen Techniken aufklären. Schließlich untersuchen wir, ob (iii) TRPC6-Kanäle für die Funktion der CXCR2-Rezeptoren erforderlich sind, weil sie auf Grund ihrer Na+-Permeabilität das Membranpotenzial und/oder die intrazelluläre Na+-Konzentration und damit die allosterische Bindung von Na+-Ionen an den CXCR2-Rezeptor beeinflussen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen