Molekulare Mechanismen der Inhibition der kolitisbedingten murinen Kolonkarzinogenese mittels Ursodesoxycholsäure (UDCA)
Final Report Abstract
Die zentrale, höchstwahrscheinlich für die chemopräventive Wirkung von UDCA verantwortliche zelluläre Wirkung ist die reversible Verlangsamung der Zellproliferation. Dafür spricht auch die von mehreren Autoren gemachte Beobachtung, daß UDCA die Entstehung der hyperplastischen und dysplastischen Polypen nicht verhindert sondern nur hinauszögert. Unsere Befunde zeigen, daß sich die Proliferationsinhibition bereits auf das Normalgewebe auswirkt, die Wirkung auf die regenerativen Prozesse wurde nicht untersucht. Die wichtigsten Signalwege, die von UDCA beeinflußt werden sind der EGF und der IGF-1/Insulin Signalweg, die wichtigsten Moleküle Irs-1 und ERK. In den Tumorzellen in vitro werden CDK2, Cyklin A und c-myc stark supprimiert und stellen potenzielle Zielmoleküle der UDCA dar. Welche Veränderung für die antiproliferative Wirkung von UDCA auf die Tumorzellen essenziel ist, wird zur Zeit in den stabilen c-myc Transfektanten untersucht. Die ERK Kinase scheint ein wichtiges Zielmolekül der UDCA darzustellen, das mehrere extrazelluläre Signale integriert. Das Potenzial dieses Moleküls als Ziel der präventiven Therapie bei Kolitis ist die zentrale Frage weiterer Forschung.
Publications
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Prevention of colitis-associated carcinogenesis in a mouse model by diet supplementation with ursodeoxycholic acid. Int. J. Cancer: 118, 2750–2757 (2006)
Christoph Loddenkemper, Sylvia Keller, Marie-Luise Hanski, Minh Cao, Gerhard Jahreis, Harald Stein, Martin Zeitz and Christoph Hanski
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Effects of ursodeoxycholic acid treatment on colon cancer cell proliferation. Falk Workshop. Mechanism of Intestinal Inflammation, Dresden (Germany), October 9–10, 2007, P44
Peiro-Jordan R., Subramanian S., Hanski M.L., Behrens J., Zeitz M., Hanski C
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Proliferation inhibition of colon cancer cells by UDCA: Cellular response mechanisms. Onkologie , 2008, 33 (suppl.1), p. 84
Peiro-Jordan R., Krishna-Subramanian S., Hanski M.-L.,Behrens J., Zeitz M., Hanski C
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UDCA targets S-phase and suppresses CDK2 and Cyklin A expression: effects on colon cancer cell proliferation. Zeitschrift für Gastroenterologie 2008 ,46, P120
Peiro-Jordan R., Subramanian S., Hanski M.L., Behrens J., Zeitz M., Hanski C
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Ursodeoxycholic acid decreases proliferation of normal intestinal epithelial cells in vivo and in vitro. Europ. J. of Cancer, 2008, Suppl.6/12, P114
S. Krishna-Subramanian, C.Loddenkemper, M.L. Hanski, M. Zeitz, C. Hanski
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Ursodeoxycholic acid inhibits proliferation of intestinal epithelial cells: Role of EGF and ERK pathway. EACR Congress Berlin 24th and 25th September 2009
S. Krishna-Subramanian, C.Loddenkemper, M.L. Hanski, M. Zeitz, C. Hanski
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Ursodeoxycholic acid suppresses the transcription of genes responsible for proliferation in the normal intestinal epithelial cells in vivo and in vitro. 64. Jahrestagung der DGVS 30.09. - 03.10.2009, Hamburg
S. Krishna-Subramanian, C.Loddenkemper, M.L. Hanski, M. Zeitz, C. Hanski
