Nutritive carbohydrates determine tumor progression in murine hepatocellular carcinoma: An innovative approach for therapy?

• Applicant: Professor Dr. Thorsten Cramer
• Subject Area: General and Visceral Surgery ; Gastroenterology ; Hematology, Oncology
• Term: from 2016 to 2020
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 300071103

• Final Report Year: 2021

Final Report Abstract

Das Hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist durch infauste Prognose und ausgeprägte primäre Resistenz gegenüber systemischer Chemotherapie gekennzeichnet. Vor diesem Hintergrund besteht eine dringende Notwendigkeit, innovative und effektive Therapieoptionen zu identifizieren. Dies kann nur dann erfolgreich geschehen, wenn die molekulare und zellbiologische Pathogenese des HCC gut charakterisiert ist. Eigene Vorarbeiten hatten gezeigt, dass eine Reduktion der diätetischen Kohlenhydrate sowohl die maligne Progression als auch das Überleben bereits etablierter Tumore in einem murinen HCC-Modell (das sog. ASV-B Modell, welches auf der Hepatozyten-spezifischen Expression von SV40 basiert) signifikant hemmen kann. Im beantragten Forschungsvorhaben sollte u.a. die Verträglichkeit der Kohlenhydratrestriktion im Fibrose-assoziierten HCC untersucht werden. Hierzu wurden ASV-B Mäuse für 8 Wochen mit Tetrachlorkohlenstoff, einem gut etablierten Fibrose-Induktor, behandelt. Zu unserem großen Erstaunen war dieser Ansatz allerdings nicht in der Lage, eine Leberfibrose auszulösen. Nachfolgende Analysen (u.a. mittels Massenspektrometrie-basierter Proteomics) zeigten eine signifikant reduzierte Expression von Isoenzymen der Cytochrom P450 (CYP) Familie in ASV-B Tumoren. Dies ist relevant, da CCl4 durch CYP-Isoenzyme bioaktiviert werden muss, um fibrogen wirken zu können. Diese unerwarteten Ergebnisse könnten durch eine hemmende Wirkung von CYP Isoenzymen für die HCC-Pathogenese erklärt werden und werden aktuell von uns weiter untersucht. Im beantragten Forschungsvorhaben wurde außerdem die (translational interessante) Frage adressiert, ob eine diätetische Kohlenhydrat- Restriktion (KHR) die medikamentöse HCC-Therapie mittels Sorafenib verbessern kann. Bemerkenswerterweise führte die Kombination von KHR und Sorafenib in der Tat zu einer signifikanten Hemmung des Tumorwachstums, die statistisch gesehen ausgeprägter war als die KHR alleine. Aktuell prüfen wir, ob dieser Effekt sich auch an anderen murinen HCC-Modellen nachweisen lässt. Wir führten noch mehrere Anschlußprojekte durch, in denen wir z.B. signifikante Veränderungen des inflammatorischen Tumormikromilieus sowie der intestinalen Mikrobiota durch die KHR feststellen konnten. Die funktionelle Relevanz dieser Ergebnisse wird aktuell von uns adressiert. Die im Rahmen dieses Projektes erhobenen Daten werden außerdem aktuell von uns hinsichtlich ihrer translationalen Relevanz untersucht. Hierzu ist vorgesehen, in einem Pilotprojekt die Verträglichkeit einer diätetischen KHR für Patienten mit HCC zu untersuchen. Im Falle positiver Ergebnisse ist vorgesehen, eine randmosierte prospektive klinische Studie zu beginnen, die den Effekt einer diätetischen KHR auf das Tumorwachstum von Patinenten mit HCC adressieren soll.

Publications

• (2019). Noncanonical HIF-1 stabilization contributes to intestinal tumorigenesis. Oncogene, 38:5670-5685
  Nadine Rohwer, Sandra Jumpertz, Merve Erdem, Antje Egners, Klaudia T. Warzecha, Athanassios Fragoulis, Anja A. Kühl, Rafael Kramann, Sabine Neuss, Ines Rudolph, Tobias Endermann, Christin Zasada, Ivayla Apostolova, Marco Gerling, Stefan Kempa, Russell Hughes, Claire E. Lewis, Winfried Brenner, Maciej B. Malinowski, Martin Stockmann, Lutz Schomburg, William Faller, Owen Sansom, Frank Tacke, Markus Morkel, Thorsten Cramer
  
• (2019). A Newly Established Murine Cell Line as a Model for Hepatocellular Cancer in Non-Alcoholic Steatohepatitis. Int J Mol Sci. 20:5658
  Kroh A, Walter J, Schüler H, Nolting J, Eickhoff R, Heise D, Neumann UP, Cramer T, Ulmer TF, Fragoulis A
  
• (2019). Macrophages protect against loss of adipose tissue during cancer cachexia Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, 10:1128-1142
  Felix Gremse, Twan Lammers, Jochen Springer, Thorsten Cramer
  
• (2020). Glutamine deprivation counteracts hypoxia-induced chemoresistance. Neoplasia, 22:22-32
  Wappler J, Arts M, Röth A, Heeren RMA, Peter Neumann U, Olde Damink SW, Soons Z, Cramer T
  
• (2020). Kinetic modelling of quantitative proteome data predicts metabolic reprogramming of liver cancer. British Journal of Cancer, 122:233-244
  Berndt N, Egners A, Mastrobuoni G, Vvedenskaya O, Fragoulis A, Dugourd A, Bulik S, Pietzke M, Bielow C, van Gassel R, Damink SWO, Erdem M, Saez-Rodriguez J, Holzhütter HG, Kempa S, Cramer T