Stickstoffmonoxid-vermittelte Regulation der Schrittmacherfunktion und Motilität von Jejunum und Colon der Maus
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die NO-sensitive Guanylyl-Cyclase (NO-GC) ist als wichtigster Rezeptor für das Signalmolekül NO an vielen physiologischen Regulationsprozessen beteiligt. Es wurden zwei Isoformen der NO-GC identifiziert, NO-GC1 (α1β1) und NO-GC2 (α2β1), die in unterschiedlichen Geweben exprimiert werden und dort die Bildung des Signalmoleküls cGMP katalysieren. Mit Hilfe von Mäusen, denen die NO-GC global oder in spezifischen Zelltypen fehlt, kann die Funktion des Enzyms und des von ihr produzierten cGMPs genauer untersucht werden. In einer früheren Arbeit konnten wir zeigen, dass NO über die NO-GC in Glattmuskelzellen (SMC) sowie den interstitiellen Zellen von Cajal (ICC) den Tonus der glatten Intestinalmuskulatur steuert. Hierzu wurden die bisher generierten globalen KO-Mäuse (GCKO) sowie glattmuskel-spezifische KO-Tiere (SMC-GCKO), ICC-spezifische Tiere sowie den dazugehörigen Doppel-Knockout (SMC/ICC-GCKO) benutzt. Die hier beantragten Untersuchungen der Rolle der NO-GC in den Fibroblasten-ähnlichen Zellen (FLC) nicht wie geplant durchgeführt werden, da die mit Hilfe der PDGFRα-CreERT2-Maus erhoffte Deletion der NO-GC in den FLC der Darmwand nicht erfolgreich war. So zeigte sich mit Hilfe einer Reportermaus (mit der die Aktivität der Cre-Rekombinase im größten Teil der FLC demonstriert werden konnte), dass die NO-GC nur partiell deletiert wird. Wir vermuten, dass das mosaikartige Ausschneiden die nicht zusammenpassenden Ergebnisse bei der Messung von Darmmotilität, Relaxationsfähigkeit etc. erklärt. Allerdings konnten wir nachweisen, dass NO nicht nur im Fundus sondern auch in Ileum und Colon über die NO-GC in SMC und ICC wirkt. Als Mechanismus konnten wir die Beeinflussung des Ruhemembranpotenzials sowie die Ausprägung der elektrischen Transduktion in Form von 'inhibitory junction potentials' identifizieren. Außerdem konnten wir eine Beteiligung der nitrergen Signaltransduktion bei der Relaxation des unteren Esophagussphinkters aufzeigen. Damit hat die NO-GC eine sehr wahrscheinliche Rolle bei der Ausprägung einer Achalasie. Eine Störung der nitrergen Signaltransduktion liegt demnach nicht nur der Achalasie, sondern auch der veränderten Motilität des gesamten Gastrointestinaltraktes bei Patienten mit FOXP1-Autismus zugrunde.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Integrative Control of Gastrointestinal Motility by Nitric Oxide. Curr Med Chem. 2016;23(24):2715-2735
Groneberg D, Voussen B, Friebe A
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Comparison of nitrergic signaling in circular and longitudinal smooth muscle of murine ileum. Neurogastroenterol Motil. 2018 Mar;30(3)
Voussen B, Beck K, Mauro N, Keppler J, Friebe A
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Nitrergic signaling via interstitial cells of Cajal and smooth muscle cells influences circular smooth muscle contractility in murine colon. Neurogastroenterol Motil. 2018 Jun;30(6):e13300
Beck K, Friebe A, Voussen B
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Cell-specific effects of nitric oxide on the efficiency and frequency of long distance contractions in murine colon. Neurogastroenterol Motil. 2019 Jun;31(6):e13589
Beck K, Voussen B, Reigl A, Vincent AD, Parsons SP, Huizinga JD, Friebe A
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Gastrointestinal dysfunction in autism spectrum disorder: New insights from the Foxp1+/- mouse with altered gut motility and achalasia. Proc Natl Acad Sci USA. 2019 Oct 29;116(44):22237-22245
Fröhlich H, Kollmeyer ML, Linz V, Stuhlinger M, Groneberg D, Reigl A, Zizer E, Friebe A, Niesler B, Rappold GA
