in vivo Analyse der mitochondrialen Dynamik, Struktur und Funktion in Tiermodellen der Multiplen Sklerose
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In diesem Projekt wurde die Rolle von Mitochondrien – Energie-produzierenden Zellorganellen – während der Degeneration von Nervenzellverbindungen bei der Multiple Sklerose, einer häufigen neuroinflammatorischen Erkrankung des Gehirns und Rückenmarkes, untersucht. Zu diesem Zweck haben wir neue Methoden für die intravitale Messung der Mitochondrienfunktion etabliert. Mittels geeigneter intravitaler Bildgebungsverfahren konnten wir dann zeigen, dass: (1) Die Fähigkeit von neuronalen Mitochondrien, Kalzium aufzunehmen auch in einer neuroinflammatorischen Läsion weitgehend erhalten ist; (2) Neuronale Mitochondrien in inflammatorischen Läsionen keine exzessive Produktion schädlicher Radikale aufzuweisen scheinen; (3) Axone in neuroinflammatorische Läsionen einen deutlichen Mangel an ATP – der ‚Energiewährung‘ der Zelle – aufweisen. Eine molekulare Untersuchung neuronaler Mitochondrien im MS-Modell mittels Massenspektrometrie zeigte dann eine Störung in einem zentralen Schritt der zellulären Energieproduktion, des Krebs-Zyklus. Weiter Untersuchungen um dieses Defizit molekular und funktionell zu bestätigen, laufen bereits – parallel unternehmen wir Bemühungen, diese Ergebnisse aus dem Tiermodell der MS auf die humane Erkrankung zu übertragen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2016) Imaging of neuronal mitochondria in situ. Current Opinion in Neurobiology 39, p152-63
Plucińska G. & Misgeld T.
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(2017) Mitostasis in neurons: Maintaining mitochondria in an extended cellular architecture. Neuron, 96:651-666
Misgeld T. & Schwarz T.
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(2019) Calcium influx through plasma-membrane nanoruptures drives axon degeneration in a model of multiple sclerosis. Neuron, 101:615-624.e5
Witte M.E., Schumacher A.-M., Mahler C.F., Bewersdorf J.P., Lehmitz J., Scheiter A., Sánchez P., Williams P.R., Griesbeck O., Naumann R., Misgeld T. & Kerschensteiner M.
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(2019) Cell type-specific profiling of brain mitochondria reveals functional and molecular diversity. Nature Neuroscience, 22:1731-1742
Fecher C., Trovò L., Müller S.A., Snaidero N., Wettmarshausen J., Heink S., Ortiz O., Wagner I., Kühn R., Hartmann J., Karl R.M., Konnerth A., Korn T., Wurst W., Merkler D., Lichtenthaler S.F., Perocchi F., & Misgeld T.
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(2019) Localized calcium accumulations prime synapses for phagocyte removal in cortical neuroinflammation
Jafari M., Schumacher A.-M., Snaidero N., Neziraj T., Ullrich Gavilanes E.M., Jürgens T., Flórez Weidinger J.D., Schmidt S.S., Beltrán E., Hagan N., Woodworth L., Ofengeim D., Gans J., Wolf F., Kreutzfeldt M., Portugues R., Merkler D., Misgeld T. & Kerschensteiner M.
