Oxidierte Linolsäure Metabolite (OXLAMs) spielen eine bedeutende Rolle bei der Entwicklung und Progression der alkohol-vermittelten Leberschädigung

• Antragstellerin: Dr. Susanne Gaul
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 299295825

Die alkoholische Lebererkrankung gehört zu den Hauptursachen für chronische Erkrankungen, welche bis zum Tod führen können. Trotz intensiver Forschung der Pathogenese der ALD sind die genauen Mechanismen, welche zur Entstehung und zur Progression der Erkrankung führen, noch nicht genau verstanden. Es wird angenommen, dass erhöhter oxidativer Stress wesentlich für die Leberschädigung der ALD verantwortlich ist. Im Rahmen dieses Projektes soll die Frage beantwortet werden, ob spezifische Oxidationsprodukte der Linolsäure (LA), eine der häufigsten mehrfach-ungesättigten Fettsäuren in der menschlichen Nahrung, eine direkte kausale Rolle bei der Entstehung der ALD spielen. Oxidierte Linolsäureprodukte, kurz OXLAMs genannt, entstehen durch die enzymatische Reaktion der 12/15-Lipoxygenase (12/15-LO). Vorarbeiten konnten bereits zeigen, dass OXLAMs sowohl im Blut von Nagetieren, welche mit einer alkohol-angereichten Nahrung (Lieber-DeCarli), als auch bei Patienten mit einer Leberentzündung (Steatohepatitis), erhöht sind. Auch konnte unsere bisherigen Vorarbeiten zeigen, dass OXLAM in WT Mäusen zu einer mitochondrialen Dysfunktion und Nlrp3 Inflammasom Aktivierung führt. Es wird daher angenommen, dass OXLAMs, welche über den 12/15-LO-vermittelten Reaktionsweg entstehen, eine bedeutende Rolle bei der Entstehung und Progression der alkohol-induzierten Leberschädigugn spielen. Dafür werden gain-und loss-of-funtion Mausmodelle genutzt (12/15- LO knockout, 12/15- LO knockin, wild-typ Maus). Mit Hilfe von in-vitro Studien an isolierten, primären Leberzellen sollen die Auswirkungen der OXLAMs, sowie deren Kombination mit Alkohol, auf die mitochondriale Funktion und Nlrp3 Inflammasom Aktivierung untersucht werden. Die Ergebnisse dieses Projektes helfen dabei neue molekulare Stoffwechselwege in der Pathogenese der ALD aufzudecken. Zudem könnten neben einer neuen therapeutischen Ernährungsstrategie, auch neue Zielmoleküle für die Entwicklung potentieller Biomarker und Medikamente bei der ALD, identifiziert werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Ariel E. Feldstein