Metabolic processes in rheumatoid arthritis CD8+T cells: exploring their diagnostic value and potential as therapeutic targets
Biochemistry
Immunology
Final Report Abstract
In unseren früheren Arbeiten an Mausmodellen der rheumatoiden Arthritis (RA) und an Blut- und Synovialflüssigkeitsproben von RA-Patienten konnten wir eindeutig zeigen, dass CD8+ T Zellen (CD8) aktiv zum Entzündungsumfeld bei RA beitragen. Da CD8 durch verschiedene Gewebe und Organe zirkulieren, müssen sie ihren Metabolismus anpassen, um die Herausforderungen der Mikroumgebung zu überwinden, die durch unterschiedliche Sauerstoffgehalte und/oder Nährstoffverfügbarkeit entstehen, die ihre Immunfunktionen beeinträchtigen könnten. Bei einer Autoimmunerkrankung wie der RA sind CD8 jedoch nicht in der Lage, zu ihrem Grundstoffwechsel zurückzukehren, so dass eine anhaltende Effektorreaktion und die Fähigkeit, in unwirtlichen hypoxischen und nährstoffarmen Mikroumgebungen wie der rheumatoiden Synovialmembran zu überleben, erhalten bleiben. Daher waren unsere ersten beiden Hauptziele für das Projekt: die Charakterisierung der Stoffwechselprozesse in RA CD8 im Vergleich zu anderen Patienten mit chronisch entzündlicher Autoimmunarthritis; und die Erforschung des Potenzials, diese CD8 Zell-Stoffwechselprozesse als neue therapeutische und/oder diagnostische Ziele bei der RA umzugestalten. Die während unseres Projekts gesammelten Daten bestätigen diese Annahme, da ein klarer glykolytischer und glutaminolytischer, Warburg-ähnlicher Phänotyp in nicht-stimulierten peripheren CD8 der RA beobachtet und vor allem in den CD8, die die Synovialmembran infiltrieren, bestätigt werden konnte. Dieses Profil fehlte jedoch bei CD8, die von Patienten mit psoriatischer Arthritis (PsA) und Spondylarthrose isoliert wurden, was darauf hindeutet, dass eine chronische Autoimmungelenksentzündung an sich die bei RA beobachteten Veränderungen nicht erklärt. Das vielleicht wichtigste Ergebnis dieses Projekts war die Fähigkeit, die pro-inflammatorische und zytotoxische Reaktion der RA CD8 durch Interferenz mit der LDHA-Aktivität zu hemmen, und die Beobachtung, dass diese Hemmung eine kaskadierende Wirkung auf andere Zellen hat, die typischerweise in der rheumatoiden Synovialis vorhanden sind. Daher ist die Fähigkeit, die Interaktion zwischen CD8 und B-Zellen durch Remodellierung des Intermediärstoffwechsels zu manipulieren, nicht nur für RA therapeutisch relevant, sondern auch für andere Autoimmunerkrankungen wie das Sjögren-Syndrom und die Multiple Sklerose, bei denen ebenfalls B-Zell-reiche ektopische Keimzentren zusammen mit dem Vorhandensein von CD8 gefunden wurden und die mit einer schlechten Krankheitsprognose assoziiert sind. Wir schlagen vor, dass neue Anti-Tumor-Therapien, die gegen LDHA gerichtet sind, erfolgreich zur Behandlung chronischer Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden könnten. Andererseits bleibt aus Sicht der klinischen Praxis die frühe Differentialdiagnose zwischen seronegativen autoimmunen Arthritiden nach wie vor ein großes Problem, um die beste therapeutische Strategie rechtzeitig und effektiv umzusetzen. Dieses Problem stellt sich insbesondere bei der Differentialdiagnose zwischen seronegativer RA (negRA) und PsA, da beide Krankheiten oft sehr ähnliche klinische Symptome aufweisen und es keine zuverlässigen klinischen Biomarker gibt, sodass die Enddiagnose über mehrere Jahre hinaus verzögern kann. Daher verfolgten wir in unserer Studie ein drittes Ziel: die Durchführung einer metabolomischen Analyse von Serumproben einer großen Kohorte von PsA- und negRA-Patienten auf der Basis der Protonen-Kernspinresonanzspektroskopie (NMR), um Serumstoffwechsel basierende diagnostische für diese Pathologien zu identifizieren und zu bestätigen. Aus diesen metabolomischen Studien konnten wir ein diagnostisches multivariates Modell aufbauen und validieren, das in der Lage war, zwei ansonsten klinisch sehr ähnliche Krankheiten mit einer AUC von 84,5% zu unterscheiden. Unser Modell legt nahe, dass man angesichts der Komplexität von Autoimmunerkrankungen vom Paradigma des Versuchs, einen einzigen diagnostischen Biomarker zu identifizieren, zu einer Kombination von Biomarkern als Prädiktoren für die Differentialdiagnose übergehen muss. Wir planen, diese Studie auf eine größere multizentrische und multiethnische Kohorte auszudehnen, um unser Modell vollständig zu validieren und einen Pointof-Care-Service zu schaffen. Schließlich ist es unser Ziel, mit Hilfe der Protonen-NMR-Metabolomik die Patientenversorgung und Lebensqualität zu verbessern und die personalisierte Therapie voranzubringen. Insgesamt heben unsere Daten hervor, dass sich die systemischen und zellspezifischen Stoffwechselprozesse, die mit Autoimmunerkrankungen einhergehen, von Krankheit zu Krankheit unterschiedlich sind, selbst wenn die klinischen Merkmale ähnlich sind, und dass die Erforschung solcher Besonderheiten neue, verbesserte therapeutische und diagnostische Instrumente liefern wird.
Publications
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