Metabolische Prozesse in der Rheumatoiden Arthritis: CD8+T-Zellen entfalten ihr diagnostisches und therapeutisches Potential

• Antragstellerin: Margarida Souto-Carneiro, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie ; Biochemie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 299146739

Bislang wurde die Rolle von CD8 T-Zellen in der (Immun)Pathogenese der rheumatoiden Arthritis (RA) im Vergleich zu den CD4 T-Zellen/ B-Zellen unterschätzt. Jüngste Studien, aus unserer, anderen Gruppen und welche sich mit RA CD8 T-Zellen beschäftigten (sowohl aus Patientenproben als auch Arthritistiermodellen), haben diese Dogmen in Frage gestellt. Sie zeigten, dass RA CD8 T-Zellen einen deutlich entzündlichen, zytotoxischen und aktivierten Phänotyp haben. Daher können sie eine entscheidende Rolle in der Entwicklung, Chronifizierung und Rezidiv der RA spielen. Das Vorhandensein aktivierter CD8 T-Zellen im peripheren Blut, in Gelenkflüssigkeit und in Synovialmembranen legt nahe, dass sie ihren Stoffwechsel anpassen müssen, um ihre energetischen Anforderungen für die Effektor-Funktionen sowohl in sauerstoffreichen, als auch in -armen Millieu aufrechtzuerhalten.Unsere aktuellen in vitro Studien an CD8 T-Zellen unter Normoxie und mit Hilfe des stabilen Isotopen Stoffwechsel-Markers [U-13C]Glukose zeigten eine erhöhte Rate aerober Glykolyse in ruhenden RA CD8 T-Zellen, durch einen außerordentlichen Anstieg des [U-13C]-Lactatspiegels im Zellkulturmedium. Darüber hinaus sahen wir einen deutlichen Anstieg dieser Raten nach Stimulation, kohärent mit dem Vorherrschen eines glykolytischen Stoffwechsels, selbst in einem sauerstoffhaltigen Millieu. Verglichen mit CD8 T-Zellen gesunder Kontrollen, Spondylitis ankylosans (SpA) und Psoriasis-Arthritis (PsA) Patienten scheinen diese Veränderungen für RA-Zellen spezifisch zu sein. Deshalb haben wir folgende Ziele für das vorliegende Projekt festgelegt:A) Charakterisierung der Stoffwechselprozesse in CD8 T-Zellen von RA im Vergleich zu anderen chronisch entzündlichen Autoimmun-Arthritis-Patienten;B) Das Potenzial dieser CD8 T-Zellstoffwechselprozesse als neue diagnostische Instrumente und/oder therapeutische Ziele in RA zu erforschen.Die Kombination der Quantifizierung von immunologischen Parametern und 1H- und 13C-NMR-Analyse werden sich konzentrieren auf:1) Identifizierung und Charakterisierung eindeutiger Stoffwechselmerkmale in RA CD8 T-Zellen im Vergleich zu SpA, PsA, Multipler Sklerose und gesunden Kontrollen.2) Die phänotypische, funktionelle und metabolische Charakterisierung von CD8 T-Zellen aus RA Synovialmembranen im Vergleich zu Osteoarthritis durch MALDI-TOF Massenspektrometrie.3) Selektion und Validierung von metabolischen Zielmolekülen für eine in vitro Modulation der RA CD8 T-Zellantworten.Wir planen, die Stoffwechselmerkmale von CD8 T-Zellen im K/B×N-Maus-Modell der spontanen chronischen Polyarthritis zu validieren, um die menschlichen Daten in ein Maus-Modell der RA zu übertragen. Unsere ersten Daten deuten auf ähnliche Stoffwechselveränderungen in diesem RA Tiermodell hin. Wir werden dann in der Lage sein, CD8 T-Zellstoffwechsel im K/B×N-Maus-Modell therapeutisch zu modulieren und dabei zu untersuchen, ob Veränderungen des Stoffwechsels eine neue und innovative Therapieoption versprechen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen