Charakterisierung von Tight Junction-Proteinen als Barriere- oder Kanalbildner
Final Report Abstract
Im Teilprojekt 1 wurden folgende Ergebnisse erzielt: Claudin-3 und Claudin-8 haben eindeutig abdichtende Funktion. Im Gegensatz hierzu bildet Claudin-2 einen Kanal, der nicht nur – wie in Vorarbeiten gezeigt – für Kationen selektiv ist, sondern auch für Wasser. Da Claudin-2 im proximalen Nierentubulus exprimiert ist, stellt es die Basis für die dort vorhandene parazelluläre Wasserresorption dar. Das zuvor unerforschte Claudin-17 bildet einen Kanal mit Selektivität für Anionen und ist am stärksten im proximalen Tubulus exprimiert. Claudin-17 ist somit geeignet, die in diesem Tubulussegment überwiegend parazellulär verlaufende Chlorid-Resorption zu vermitteln. Generell sind kanalbildende Claudine eher in den durchlässigen Anfangssegmenten von Darm und Nierentubuli vorhanden, während abdichtende Claudine in den weniger durchlässigen Endsegmenten dieser Organe vorherrschen. Die Claudine 2, 10a, 10b, 15, 17, und 16+19 stellen an Epithelien und Endothelien eine Gruppe parazellulär verlaufender Kanäle dar, die parallel zu den klassischen Membrankanälen arbeiten. Tricellulin ist essenziell für die Abdichtung der trizellulären Tight Junction (der Kontaktstelle von drei Epithelbzw. Endothelzellen). Bei verminderter Tricellulin-Expression wird die trizelluläre Tight Junction zum vorherrschenden Durchtrittsort für intermediäre und Makromoleküle. Dies hat eine klinische Bedeutung für entzündliche Darmerkrankungen: In Biopsien von Colitis ulcerosa-Patienten wird – vermittelt durch Interleukin-13 – Tricellulin supprimiert und öffnet auch hier die trizelluläre Tight Junction für Makromoleküle. Dies stellt einen neuen Weg der Aufnahme von luminalen Entzündungsmediatoren, die den Colitis-Schub antreiben, dar. Schließlich wurden mehrere Substanzen charakterisiert, die als Absorptionsenhancer zu einer Steigerung der Medikamentenaufnahme im Darm und an peripheren Nerven führen, darunter Laurat sowie der Claudin-Binder m19, welche barrierebildende Claudine reduzieren, und Caprat, das sowohl auf den Barrierebildner Claudin-5 als auch auf Tricellulin wirkt.
Publications
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