Die Funktion von SATB1 als kritischer Regulator in der Akuten Myeloischen Leukämie

• Antragstellerin: Dr. Isabell Schulze
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 298758946

Innerhalb des hämatopoetischen Systems sind nur die hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) befähigt, sowohl alle funktionalen Zellen des Blutes durch Differenzierung zu bilden, als auch neue Stammzellen ohne Differenzierung hervorzubringen. Die Balance zwischen Selbsterneuerung und Differenzierung von HSCs ist essentiell für die langfristige Erhaltung einer funktionstüchtigen Stammzellpopulation, da Störungen dieses Gleichgewichtes zwischen Ruhezustand und Aktivierung zu maligner Transformation von HSCs führen können. Krebsstammzellen teilen einige Schlüsselmerkmale mit nicht-malignen gewebespezifischen Stammzellen. Das Zusammenspiel von spezifischen Transkriptionsfaktoren koordiniert die hochspezifizierten Funktionen von gesunden Stammzellen. Diese Transkriptionsfaktoren müssen sehr präzise reguliert werden, um eine normale Hämatopoese zu gewährleisten. Bisher ist die Regulation der Genexpression durch epigenetische Mechanismen insbesondere in Stammzellen noch nicht vollständig aufgeklärt. Chromatin-organisierende Proteine spielen eine Rolle in der übergeordneten Kontrolle der Genexpression und stellen möglicherweise das fehlende Verbindungsglied dar. Der Chromatin-organisierende Faktor Special AT-rich sequence binding protein 1 (SATB1) ist in die erythroide und myeloide Differenzierung involviert, da er direkt die Genexpression von transkriptionellen Masterregulatoren kontrolliert. Satb1-abhängige Genregulation wurde bereits mit epigenetischen Veränderungen wie z.B. DNA-Methylierung und Histonmodifikationen in Verbindung gebracht und ist kritisch an der Kontrolle von Stammzellfunktionen beteiligt. Zudem zeigen vorläufige Daten eine hohe Expression von SATB1 in normalen hämatopoetischen Stamm- und Progenitorzellen, während Leukämie-initiierende Zellen von Patienten mit Akuter Myeloischer Leukämie (AML) durch eine verringerte Expression charakterisiert sind. Im Zuge dieses Projektes wollen wir deswegen untersuchen, ob SATB1 möglicherweise als epigenetischer Suppressor der AML fungieren kann. Es soll getestet werden, ob SATB1 seinen anti-leukämischen Effekt durch veränderte DNA-Methylierungsmuster und anschließende Veränderungen in einem regulatorischen Netzwerk von Stammzell-assoziierten Genen ausübt und so hämatopoetische Stamm- und Progenitorzellen vor der leukämischen Transformation bewahrt. Um diese Frage zu beantworten, wollen wir die Funktion von SATB1 in leukämischen Stammzellen in Kooperation mit Leukämie-initiierenden Mutationen der Klasse I in vivo untersuchen und sowohl die epigenetische Signatur als auch funktionell relevante Zielgene unter Verwendung von transgenen Mausmodellen und neuer hochauflösender Sequenzierungsmethoden in SATB1-defizienter AML definieren. Ein verbessertes Verständnis darüber, wie Chromatin-organisierende Proteine die Bindung von Transkriptionsfaktoren an Chromatin in Stammzellen regulieren, könnte die Exploration dieser Proteine als potentielle Ziele von gerichteten Therapien in der Leukämie ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Ulrich G. Steidl