Charakterisierung der Histondemethylase LSD1

• Applicant: Professor Dr. Roland Schüle
• Subject Area: Hematology, Oncology
• Term: from 2006 to 2012
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 29856875

Das Prostatakarzinom ist in der westlichen Hemisphäre die am häufigsten vorkommende bösartige Erkrankung bei Männern und die zweithäufigste tumorbedingte Todesursache. Von größter klinischer Bedeutung ist daher, die molekularen Mechanismen der Tumorbildung zu charakterisieren und daraus neue Therapieansätze abzuleiten. In unseren Vorarbeiten konnten wir die Demethylierung von Chromatin, vermittelt durch die Histondemethylase LSD1, als neues regulatorisches Prinzip etablieren. LSD1 assoziiert mit dem Androgenrezeptor, demethyliert AR Zielgene und kontrolliert damit androgenabhängige Genexpression. Die Inaktivierung von LSD1 durch Gabe eines Inhibitors oder mittels RNAi führt zur vollständigen Inhibition des androgenabhängigen Wachstums von Prostatatumorzellen in vitro. Zur Charakterisierung der in vivo Funktion von LSD1 beabsichtigen wir, konditionale LSD l Knockout Tiermodelle zu generieren. Wir werden transgene Mäuse erzeugen, die LSD1 prostataspezifisch überexprimieren und erfragen, inwieweit vermehrte LSD1 Expression Tumorzellwachstum in vivo reguliert. Ein weiteres Ziel ist, die 3D Kristallstruktur des LSD1 zu lösen, um Molecular Modeling zur Identifikation von spezifischen LSD1 Inhibitoren zu ermöglichen. Des Weiteren werden wir klären, ob das LSD1 homologe Protein AOF1 eine neue Demethylase ist.

• DFG Programme: Research Grants