Untersuchung der Rolle von Dkk-1 bei der Pathogenese der postmenopausalen Osteoporose

• Antragstellerin: Dr. Sylvia Thiele
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 296303917

• Erstellungsjahr: 2020

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Der Wnt-Inhibitor Dickkopf-1 (DKK1) ist ein Negativ-Regulator der Knochenformation sowie Knochenmasse und ist an der Pathogenese verschiedener Knochenerkrankungen beteiligt. Doch wie DKK1 zur Pathogenese der postmenopausalen Osteoporose beiträgt, ist nach wie vor nur schlecht verstanden. Mit dieser Studie zeigen wir hier, dass DKK1, welches von T-Zellen produziert wurde, zum Östrogenmangel-induzierten Knochenverlust bei Mäusen beiträgt. Die durch Ovariektomie aktivierten CD4+- und CD8+-T-Zellen erhöhten ihre DKK1-Produktion, was zu einer Hemmung des Wnt-Signalweges in Osteoblasten und somit zu einer beeinträchtigen Differenzierung der knochenformenden Zellen und auf der anderen Seite zu einer induzierten Osteoklastogenese ausgelöst durch ein erhöhtes RANKL/OPG-Ratio, führte. Daneben scheint das T-Zell-produzierte DKK1 auch wichtig für das physiologische Knochen-Remodeling zu sein. Mäuse mit einer Deletion von DKK1 in T-Zellen wiesen eine höhere Knochenmasse auf Basis einer erhöhten Knochenformationsrate sowie einer erniedrigten Anzahl von Osteoklasten, verglichen mit ihren cre-negativen Kontrollen, auf. Außerdem konnte ein Transfer von Wildtyp-T-Zellen in Mäuse mit einer DKK1-Deletion in T-Zellen die erhöhte Knochenmasse in diesen Tieren komplett normalisieren. Daher zeigen diese Ergebnisse einen neuen Mechanismus, wie T-Zellen physiologisch und pathophysiologisch das Knochen-Remodeling beeinflussen können.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Postnatal Skeletal Deletion of Dickkopf-1 Increases Bone Formation and Bone Volume in Male and Female Mice, Despite Increased Sclerostin Expression. J Bone Miner Res. 2018;33:1698–1707
  Colditz J, Thiele S, Baschant U, et al.
  
• Loss of Dkk-1 in Osteocytes Mitigates Alveolar Bone Loss in Mice With Periodontitis. Front Immunol. 2019;10:2924
  Goes P, Dutra C, Lösser L, Hofbauer LC, Rauner M, Thiele S
  
• Osteogenic Dkk1 Mediates Glucocorticoid- Induced but Not Arthritis-Induced Bone Loss. J Bone Miner Res. 2019;34:1314–1323
  Colditz J, Thiele S, Baschant U, et al.
  
• Regulation of sclerostin in glucocorticoidinduced osteoporosis (GIO) in mice and humans. Endocr Connect. 2019;8:923–934
  Thiele S, Hannemann A, Winzer M, et al.