Das Kälteschockprotein YB-1 bei chronischen T-Zellantworten und Systemischen Lupus Erythematodes (SLE)

• Antragstellerin: Professorin Dr. Monika Christine Brunner-Weinzierl
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 292779965

.In der vorgeschlagenen Studie soll die Rolle des Kälteschockproteins YB-1 bei systemischem Lupus Erythematodes (SLE) untersucht werden, als Prototyp einer Autoimmunpathologie mit chronischer Entzündung. Derzeit ist eine Heilung von SLE nicht möglich. Störungen in der T-Zellhomöostase scheinen eine wichtige Rolle bei der Pathogenese zu spielen. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass YB-1 eine zentrale Schaltstelle zur Kontrolle von T-Zellproliferation und Apoptose darstellt. Hierfür ist die Lokalisation von YB-1 im Nukleus ausschlaggebend. Die Translokation in den Nukleus ist von seiner Phosphorylierung über Rsk abhängig. So führte eine Inaktivierung von Rsk durch chemische Inhibitoren oder YB-1 durch siRNA zu Zellzyklusarrest und reduzierte das Überleben der T Zellen. Analysen aktivierter T Zellen von SLE Patienten zeigte, dass YB-1 nicht wie bei Gesunden hochreguliert werden kann. Dies geht mit reduzierter Proliferation und erhöhter Anzahl von TNFalpha Produzenten einher. Weiterhin haben wir Hinweise aus einem Lupus-ähnlichen Mausmodell, dass YB-1 Depletion in T Zellen zu einem schnellen und drastisch erhöhten Anstieg von anti-nukleären Autoantikörpern im Blut führt.Das vorliegende Projekt soll die Rolle von YB-1 bei T Zelldifferenzierung und seine Relevanz für SLE aufklären. Mittels ektopischer Expression von YB-1 Mutanten in Kombination mit YB-1 shRNA, um endogenes YB-1 zu reduzieren, sollen funktionelle Bereiche von YB-1 bestimmten Signalwegen in T Zellen zugeordnet werden. In diesem Zusammenhang wollen wir auch zwischen der Funktion von YB-1 im Zytoplasma (Translationskontrolle) und im Nukleus (Transkriptionskontrolle) unterscheiden. Letztendlich wollen wir die präzise Beteiligung von YB-1 an der T-Zelldifferenzierung bei SLE Patienten verstehen, insbesondere bei der Induktion von Polyfunktionalität und terminaler Differenzierung (Apoptose). Abschließend soll in einem Lupus-ähnlichen Mausmodel (NZB/NZW Hybride) mithilfe von CD4-Cre-induzierbaren YB-1-Deleter Mäusen die Rolle von YB-1 bei der T Zelldifferenzierung im pathologischen Verlauf von SLE analysiert werden. Mithilfe des vorliegenden Projektes wollen wir zu einem umfassenden Verständnis der Rolle von YB-1 bei der T-Zellhomöostase und -differenzierung beitragen. Die Ergebnisse werden es möglich machen, zu beurteilen, ob YB-1 ein passendes Zielmolekül für Diagnostik oder therapeutische Interventionen von chronischen Entzündungen darstellt, wie sie dem SLE zugrunde liegen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen