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Projekt
Die Rolle des Gq-Signalwegs im braunen Fett
Antragsteller
Professor Dr. Alexander Pfeifer
Fachliche Zuordnung
Pharmakologie
Pharmazie
Pharmazie
Förderung
Förderung von 2016 bis 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 273251628
Säugetiere besitzen zwei Hauptarten von Fettgewebe: weißes Fett (WAT) und braunes Fettgewebe (BAT). WAT ist der größte Energiespeicher in unserem Körper, während BAT darauf spezialisiert ist Energie zu verbrauchen, bzw. als Wärme abzustrahlen. Braune Adipozyten erzeugen Wärme mittels des mitochondrialen Proteins UCP-1 (uncoupling protein-1). BAT erzeugt zitterfreie Wärme und wird von Neugeborenen zur Verteidigung gegen kalte Umgebungstemperaturen eingesetzt. Völlig unerwartet konnten 2009 mehrere Studien eindeutig zeigen, dass auch Erwachsene metabolisch-aktives braunes Fett besitzen und dass die BAT-Masse invers mit dem Körpergewicht korreliert. Daher wird BAT als potentielles Ziel für neuartige Adipositas-Therapien postuliert, die dringend benötigt werden, um die Adipositas-Pandemie - mit gegenwärtig fast 2 Milliarden Übergewichtigen und adipösen Patienten - zu bekämpfen. Neben den klassischen braunen Fettzellen, wurden auch braun-artige Zellen (sogenannte beige oder brite (brown in white) Zellen) in WAT identifiziert. Braune und beige Zellen werden durch G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) aktiviert, die an Galphas koppeln und die Produktion von zyklischem AMP (cAMP) stimulieren. cAMP aktiviert die Proteinkinase A, die wiederum Lipolyse und UCP-1 in braunen und beigen Adipozyten stimuliert. Im Gegensatz dazu hemmen Galphai-gekoppelte Rezeptoren die cAMP-Produktion und damit die Aktivierung von braunen Adipozyten. Neben den Galphas- und Galphai-gekoppelten Rezeptoren ist nur wenig über andere GPCRs in BAT bekannt. Unsere präliminären Daten, die auf einem Screen aller GPCRs basieren, zeigen, dass braunen Fettzellen eine beachtliche Zahl von GPCRs exprimieren, die an Galphaq gekoppelt sind. Die Forschergruppe gibt uns die einzigartige Möglichkeit die Rolle von Galphaq-Signalwegen in braunen und beigen Fettzellen zu erforschen. Wir werden die Galphaq-Funktion in humanen braunen und beigen Zellen sowie in BAT und WAT der Maus untersuchen. Dazu setzen wir den selektiven Galphaq-Inhibitor FR 900359 (ein pflanzliches Molekül, das im Fokus der Forschergruppe steht) und neu-synthetisierte Substanzen sowie genetische Werkzeuge wie lentiviralen Vektoren und transgene Tiere ein.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
