Project Details
Projekt
Die Rolle von DNA-Schäden und deren Reparatur in verschiedenen klinischen Segmenten der Alterung: Untersuchungen zur funktionellen Relevanz und prophylaktisch/therapeutischen Intervention
Applicant
Professor Dr. Mark-Jürgen Berneburg
Subject Area
Dermatology
Term
from 2006 to 2013
Project identifier
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 17771695
Alterung ist ein Prozess, der in allen Organen des Menschen abläuft. Während des Alterungsprozesses kommt es zu einer kontinuierlichen Akkumulation von Schäden im Erbmaterial, die solange fortschreitet, bis die Summe der Schäden nicht mehr mit dem Leben vereinbar ist. Diese Schäden entstehen sowohl in der nukleären als auch der mitochondrialen DNA. Als eine der zentralen Noxen in der Generation von alterungsassoziierten DNA Schäden werden heute hochreaktive Sauerstoffspezies (ROS) vermutet. Darüber hinaus nehmen Reparaturmechanismen in der Abwehr von alterungsassoziierten DNA Schäden eine wichtige Rolle ein. Welche Prozesse an welcher Stelle im Organismus zu welcher altersbedingten Veränderung führen, welcher Reparaturmechanismus in der nukleären und welcher in der mitochondrialen DNA von Bedeutung ist, und welche Maßnahmen hier protektiv von Bedeutung sind, ist bislang im Detail nicht vollständig geklärt. Da der Alterungsprozess über einen längeren Zeitraum verläuft, sind klinische Syndrome wie Xeroderma pigmentosum (XP), Trichothiodystrophie (TTD), Cockayne Syndrom (CS) und Werner Syndrom (WS) (Progeroidsyndrome) mit einem beschleunigten Alterungsprozess wichtige Modellsysteme. Auf molekularer und genetischer Ebene sind viele Grundlagen dieser Erkrankungen geklärt, und es stehen korrespondierende Mausmodelle zur Verfügung. Die zum Phänotyp führenden Pathomechanismen sind im Detail noch unverstanden. In Voruntersuchungen konnten wir zeigen, dass in Hautzellen und in der Haut Mutationen der mitochondrialen DNA im Laufe des Alterungsprozesses akkumulieren und Antioxidantien sowie Energievorstufen diesen Prozess verlangsamen. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass die Reparatur von DNA Mutationen im Cockayne Syndrom sowohl im Kern als auch in der mitochondrialen DNA defekt ist. Die geplanten Untersuchungen sollen in vitro und in vivo im Mausmodell und/oder am Patienten über das Cockayne Syndrom hinaus bei XP, TTD und WS das Auftreten und die funktionelle Relevanz von nukleären und mitochondrialen Mutationen aufklären. Zudem soll untersucht werden, ob (i) bei Mäusen die topische oder systemische Zufuhr von protektiven Substanzen, die Teilprozesse der Alterung verlangsamt und (ii) die Überexpression von Cockayne-Syndrom Genen in Zellen und transgenen Mäusen einen protektiv/therapeutischen Effekt auf diese Veränderungen aufweisen.
DFG Programme
Clinical Research Units
