Die Effekte der CD40 Liganden Defizienz auf vaskuläre Dysfunktion, Immunglobulinproduktion und die Dichte von Lymphkapillaren in einem Mausmodell für salzreiche Ernährung

• Antragsteller: Dr. Steffen Daub
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Ernährungswissenschaften
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 290587856

Salzreiche Ernährung ist mittlerweile die Norm in der westlichen Gesellschaft. Man konnte zeigen, dass sie vergesellschaftet ist mit vaskulärer Dysfunktion, arterieller Hypertonie und erhöhter kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität. Während diese Tatsache weithin bekannt und gut belegt ist, ist der Mechanismus, der dem Zusammenhang zwischen salzreicher Ernährung, endothelialer Dysfunktion, Insulinresistenz, Gefäßversteifung und dem metabolischen Syndrom und erhöhter vaskulärer Entzündungsaktivität zu Grunde liegt, bestenfalls unvollständig verstanden. Traditionell ist unser Verständnis der Salz-Homöostase des Körpers durch den mehr als ein Jahrhundert zurückliegenden Vorschlag Claude Bernards, das milieu intérier, geprägt. Diesem Modell nach kommt es im Körper zu einem Gleichgewicht zwischen extrazellulärem Wasser- und Elektrolygehalt. In den letzten Jahren waren Jens Titze und Kollegen in der Lage, unser Verständnis der Natrium Homöostase zu revolutionieren, wobei gezeigt werden konnte, dass extrazelluläre Natriumionen im Körper unabhängig von Wasser gespeichert werden kann. Dieses Phänomen beobachtet man in Tieren, welche salzreiche Nahrung erhalten. Der Anstieg extrazellulären Salzgehaltes im Interstitium konnte mit der Aktivierung eines Transkriptionsfaktors namens TonEBP in Verbindung gebracht werden, welcher in der Lage ist, diesen Überschuss extrazellulären Ionengehaltes in eine (patho-)physiologische Antwort des Körpers zu übersetzen. Dabei ist jedoch noch unklar, welche Gene und Proteine bei diesem Vorgang eine Rolle spielen. Während der CD40 Ligand essentiell ist im Zusammenspiel zwischen T und B Lymphozyten, bei der Entwicklung atherosklerotischer Plaques und deren Invasion durch Zellen des Immunsystems, wurde in silico gezeigt, dass die Promotorregion des CD40L-Gens ein Ziel für den genannten Transkriptionsfaktor TonEBP darstellt. Es ist nun hochwahrscheinlich, dass die (patho-)physiologischen Effekte in Tieren, welche eine salzreiche Nahrung erhalten, auf die Interaktion zwischen TonEBP und der Promotorregion des CD40 Liganden zurückzuführen sind. In dieser Studie möchte ich dieses (fehlende) Zusammenspiel in Mäusen zeigen, die keinen CD40 Liganden exprimieren. Dabei werden drei verschieden pathophysiologische Effekte, ausgelöst durch eine salzreiche Ernährung untersucht:1. CD40L-/- Mäuse werden unter salzreichem Futter eine eingeschränke Immunglobulinproduktion nach Vakzination aufweisen im Vergleich zum Wildtyp2. CD40L-/- Mäuse werden unter salzreichem Futter eine geringere lymphkapilläre Dichte in der Haut aufweisen als der Wildtyp3. CD40L-/- Mäuse, die mit salzreichem Futter gefüttert werden, werden gleich viel oder mehr osmotisch inaktives Na+ im Interstitium akkumulieren, verglichen mit dem Wildtyp. Die Fehlende Interaktion zwischen TonEBP und dem CD40 Ligand wird diese Tiere aber vor endothelialer Dysfunktion schützen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. David Harrison; Professor Dr. Jens Marc Titze