Thermodynamik der Stabilisierung amorpher Wirkstoffe in polymerbasierten Formulierungen

• Antragstellerinnen: Professorin Dr. Sabine Enders; Professorin Dr. Gabriele Sadowski; Professorin Dr.-Ing. Irina Smirnova
• Fachliche Zuordnung: Technische Thermodynamik ; Chemische und Thermische Verfahrenstechnik
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 290326182

Die meisten therapeutischen Wirkstoffe sind sehr hydrophob und weisen deshalb eine schlechte Bioverfügbarkeit auf. Über 80% der neu entwickelten Wirkstoffe finden deshalb nie Anwendung in einem Medikament. Zusätzlich weisen die in der Regel kristallinen Feststoffe eine sehr langsame Auflösungskinetik auf und können daher während der Verweildauer im Magen-Darm-Trakt nicht ausreichend vom Körper absorbiert werden. Eine Möglichkeit, dem zu begegnen, ist die Amorphisierung der Wirkstoffe, z.B. durch molekulare Lösung oder Adsorption der Wirkstoffe in bzw. an einer Polymermatrix. Geeignete Polymere werden derzeit rein empirisch durch trial-and-error gefunden, wobei sich die Ergebnisse nicht auf andere Wirkstoffe übertragen lassen. Zudem ist bekannt, dass die Wirkstoffe auch in diesen Wirkstoff/Polymer-Formulierungen unter dem Einfluss von Luftfeuchtigkeit zu Rekristallisation oder Entmischung neigen.Ziel des beantragten Projektes ist nun die systematische, thermodynamische Untersuchung der Stabilisierung amorpher Wirkstoffe in polymerbasierten Formu¬lierungen. Da die Chemie des Polymers durch Vorgaben der Zulassungsbehörden stark eingeschränkt ist, soll untersucht werden, wie die Stabilisierung des amorphen Wirkstoffs durch die Wahl der Polymereigenschaften wie Copolymer-Zusammensetzung, Konformation und 3D-Struktur beeinflusst werden kann. Die Löslichkeit bzw. Mischbarkeit von Wirkstoffen mit Polymeren soll als Funktion dieser Polymereigen¬schaften systematisch untersucht werden. Für die Mischbarkeit von Wirkstoff und Polymeren sollen dabei erstmals quantitative Messungen durchgeführt werden.Darüber hinaus soll für die vorgenannten Formulierungen der besonders wichtige Einfluss der Luftfeuchte auf das Phasenverhalten experimentell untersucht und modelliert werden. Für Fälle, in denen eine thermodynamische Stabilität nicht erreicht werden kann (z.B. weil Wirkstoff-Konzentrationen angestrebt werden, die oberhalb der Löslichkeit im Polymer liegen), ist zumindest eine kinetische Stabilisierung denkbar. Daher sollen für alle betrachteten Systeme auch die Glasübergangstemperaturen sowie der Einfluss der Luftfeuchte auf diese untersucht werden. Hierzu soll erstmals ein Modell für die Berechnung der Glasübergangstemperatur verzweigter Polymere entwickelt und validiert werden, das z.B. die Einflussgrößen Polymerarchitektur, Semiflexibilität und die Anwesenheit von Wirkstoffen auf den Glasübergang erfasst. Dieses neue Modell wird auch die Optimierung des Herstellungsprozesses von 3D-Polymernetzwerken (Aeorogelen) für Wirkstoffformulierungen erlauben. Die systematisch durchgeführten experimentellen Arbeiten in diesem Projekt werden zusammen mit der Modellierung des Phasenverhaltens und der Glasübergangstemperatur Aufschluss darüber geben, durch welches Polymer und bei welchen Temperaturen und Wirkstoff-Konzentrationen der amorphe Zustand des Wirkstoffs stabilisiert werden kann und wie dieser durch die Luftfeuchte beeinflusst wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen