FOR 2509:  Das Zusammenspiel Dolichol-abhängiger Glykosylierungstypen: von Molekülen zu Krankheitsmodellen

• Fachliche Zuordnung: Biologie
• Förderung: Förderung seit 2017
• Webseite: Zur Homepage
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 289991887

Glykane sind in allen Lebewesen die komplexesten posttranslationalen Proteinmodifikationen, die man heute kennt. Sowohl die Protein N-Glykosylierung, als auch C-Mannosylierung and O-Mannosylierung sind hoch konservierte Glykosylierunsarten, von denen jede einzelne eine wichtige Rolle für die Entwicklung von Tieren und Menschen spielt. Die Biosynthesewege dieser drei Glykantypen beginnen im Endoplasmatischen Retikulum, benötigen das Lipid Dolichol und konkurrieren sowohl um Mannosedonoren als auch um Akzeptorproteine, welche oftmals heterogene Glykane tragen. Derzeit sind über 30 verschiedene Gene innerhalb dieser Biosyntheserouten im Endoplasmatischen Retikulum bekannt, deren Mutationen zu schwerwiegenden multisystemischen Krankheiten, den sogenannten Congenital Disorders of Glycosylation (CDG-I) führen. Das Ausmaß dieser Krankheitsbilder unterstreicht die physiologische Bedeutung der Glykane.Traditionell werden Protein N-Glykosylierung, C- and O- Mannosylierung unabhängig voneinander untersucht. Die räumliche Nähe, sowie die Konkurrenz um Substrate machen jedoch klar, dass die sehr komplexen CDG Krankheitsbilder nur dann verstanden werden können, wenn neben den molekularen Einzelheiten der individuellen Wege auch deren vielschichtige Verflechtung analysiert wird. Dazu bedarf es der Zusammenarbeit sehr unterschiedlicher Disziplinen. Im Rahmen des vorliegenden Verbundantrags hat sich ein ausgewiesener Wissenschaftlerkreis zusammengefunden. Der kooperative Verbund umfasst, neben den Expertisen in den Bereichen N-Glykosylierung, C- and O- Mannosylierung, spezialisiertes Wissen in den Feldern Strukturbiologie, Biochemie der Lipide, Proteomics, Glykoproteomics, Glykomics und Lipidomics, sowie Entwicklungsbiologie. Das hohe Niveau der kooperierenden Gruppen garantiert, dass auch jüngste methodische Entwicklungen in den einzelnen Fachgebieten zur Anwendung kommen. Unser langfristiges Ziel ist das Verständnis der Dolichol-abhängigen Glykosylierungswege auf molekularer, zellulärer und systemischer Ebene zu verbessern und damit die Entwicklung neuer diagnostischer und therapeutischer Verfahren zu ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen

Projekte

• Biosynthese des Dolichol-N-Glykan Vorläufers: Analyse dieses Stoffwechselweges mit quantitativer Massenspektometrie (Antragsteller Luzarowski, Marcin )
• Der Einfluss der Glykosylierung auf de Struktur, Funktion und Dynamik von Proteinen (Antragsteller Schwalbe, Harald )
• Der Einfluss von Gylkosylierung auf die Struktur, Funktion und Dynamik von Proteinen (Antragsteller Schwalbe, Harald )
• Die Bedeutung der Protein Glykosylierung innerhalb des ER für die Neuronalentwicklung von Wirbeltieren (Antragsteller Thumberger, Thomas ;  Wittbrodt, Joachim )
• Die Entschlüsselung der Zusammenhänge verschiedener Glykosylierungsarten im ER mit Hilfe moderner Glyko/Proteo-Analytik (Antragsteller Rapp, Erdmann )
• Die Entschlüsselung der Zusammenhänge verschiedener Glykosylierungsarten im ER mit Hilfe moderner Glyko/Proteo-Analytik (Antragsteller Rapp, Erdmann )
• Einfluss der C-Mannosylierung auf die Prozessierung von Protein im endoplasmatischen Retikulum und Darstellung der funktionellen Bedeutung der C-Mannosylierung in Zielproteinen (Antragsteller Bakker, Hendrikus Hans )
• Komplexbildung, Dolichol-(Re)cycling und pathologische Mechanismen in den frühen Schritten des N-Glykosylierungswegs (Antragsteller Thiel, Christian )
• Koordinationsfonds (Antragstellerin Strahl, Sabine )
• Koordinationsfonds (Antragstellerin Strahl, Sabine )
• Protein-Lipid-Interaktionen und der Einfluss der zellulären Lipidumgebung auf Glykosylierungsprozesse (Antragstellerin Brügger, Britta )
• Protein O-Mannosylierung und ihre Wechselbeziehung zur N-Glykosylierung (Antragstellerin Strahl, Sabine )
• Strukturelle Grundlagen der Protein-O-Mannosylierung (Antragstellerin Sinning, Irmgard )
• Verwendung humaner Stammzellmodelle zur Charakterisierung von Glykosylierungsdefekten (Antragsteller Büttner, Falk )

• Sprecherin: Professorin Dr. Sabine Strahl