Immune mediated depressive behaviour: causes, consequences and therapeutic opportunities
Final Report Abstract
Depressive Syndrome sind häufig mit chronischen Immunerkrankungen assoziiert, treten als Nebenwirkung aber auch bei therapeutisch induzierter Immunaktivierung , wie z.B. bei Heptitis C-Patienten unter Therapie mit IFN-α auf. Gegenstand des Paketantrags “Immune mediated depressive behaviour: causes, consequences and therapeutic opportunities" war zur Aufklärung der immunologischen Prozesse beizutragen, die in der Endstrecke zur Entstehung depressiver Symptome führen. Dies sollte anhand des experimentellen Modells der IFN-α induzierten Depression erfolgen, und zwar durch Kombination einer klinischen Studie sowie eines entsprechenden Mausmodells. Übergeordnetes Ziel dieses Projektes war es Signalwege anhand des IFN-α Modells zu verstehen, deren Bedeutung aber nicht zwangsläufig auf dieses Modell beschränkt ist, sondern auch bei der Depressionsentsstehung im Allgemeinen eine Rolle spielen könnte. Gegenstand des ersten Teilprojektes war die Durchführung einer prospektiven klinischen Studie an Patienten mit chronischer Hepatitis C unter immunstimulierender Therapie mit Interferon-alpha (IFN-α) und Ribavirin. Es wurden 68 Patienten in die Studie eingeschlossen, von denen 15 Patienten die Diagnosekriterien einer depressiven Episode im Therapieverlauf erfüllten und zu Beginn keine Anzeichen einer Depression zeigten. Überraschenderweise waren diese Patienten trotz sehr selektiver Ausschlusskriterien bereits vor Therapie durch signifikant höhere Werte in den Depressionsskalen, aber auch in den anderen eingesetzten psychiatrischen Skalen (z.B. Angst, Fatigue, Schmerzwahrnehmung, allgemeine psychiatrische Belastung) gekennzeichnet. Das Erreichen der Depressionskriterien ist bei diesen Patienten daher nur teilweise durch IFN-α verursacht und beruht zu einem großen Teil auf einer bereits vorbestehenden niederschwelligen Depressivität. Da das Erfüllen der Depressionskriterien somit nicht wie ursprünglich erwartet mit einer hohen Vulnerabilität für IFN-α induzierte Depressivität gleichzusetzen ist, unterteilten wir die Patienten stattdessen anhand ihres maximalen Anstiegs der diagnostischen Hauptkriterien (Stimmungsverschlechterung, Interesseverlust) in eine IFN-α vulnerable und eine nicht vulnerable Gruppe. Dadurch zeigte sich zunächst, dass die tatsächlich durch IFN-α verursachte Zunahme der Depressivität ihr Maximum bereits nach 2 Wochen erreicht. Auch dies war überraschend, da Depressionen meist erst zwischen der 4. und 12. Woche diagnostiziert werden. Als nächstes stellten wir die Frage, ob die Induktion depressiver Symptome durch IFN-α wie häufig vermutet mit einer inflammatorischen oder einer anti-inflammatorsichen Immunantwort assoziiert ist. Die wiederholte Gabe von IFN-α führt zu Beginn zu einer Immunaktivierung, kann aber im Verlauf auch zu einem Anstieg von gegenregulatorischen anti-inflammatorischen Prozessen führen. Da Depressionen eben selten zu Beginn, sondern erst später im Therapieverlauf diagnostiziert werden, sollte die zeitliche Abfolge der Immunprozesse in Hinblick auf das Auftreten psychopathologischer Symptome näher beleuchtet werden. Hier zeigte sich, dass diese eindeutig mit der inflammatorischen Immunantwort assoziiert sind bzw scheinen im Gegenteil nicht vulnerable Patienten durch eine verstärkte antiinflammatorische Gegenregulation während der ersten 2 Wochen geschützt zu werden. Dies steht im Einklang mit der vorangegangenen Beobachtung, dass die Haupteffekte von IFN-α bereits zur 2. Woche hin auftreten. Darüberhinaus führten wir u.a. Untersuchungen zum peripheren Serotoninstoffwechsel durch, da ein Mangel bei Depressionen postuliert wird und dies Angriffspunkt antidepressiver Medikamente ist. Hier unterschieden sich die vulnerablen Patienten durch eine signifikant höhere Serotoninaufnahmeaktivität und zeigten entsprechend zu allen Zeitpunkten eine erhöhte Konzentration von in Thrombozyten gespeichertem Serotonin. Insbesondere das Verhältnis zwischen gespeichertem und freiem Serotonin im Serum unterschied sich signifikant und dieses Muster scheint tatsächlich mit IFN-α induzierter Depressivität assoziiert zu sein. Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, dass das Modell der IFN-α induzierten Depressivität sehr gut geignet ist, um prospektiv Hypothesen bezüglich bestimmter Signalwege bei der Depressionsentstehung zu überprüfen. Diese könnten im Sinne des übergeordneten Projektziels im weiteren auf ihre Bedeutung für andere Depressionen untersucht und gegebenenfalls als Ansatzpunkte für neue therapeutische Strategien in der Depressionsbehandlung dienen.
Publications
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The possible role of serotonin transporter activity and fatigue in depressive disorders of patients with untreated chronic hepatitis C – evidence from investigation on platelets
Leonora Franke, Eric Therstappen, Thomas Berg, Martin Schaefer, Ralf Uebelhack, Burghard Klapp, Petra Arck, Astrid Friebe
