Small antibody fragments as alternative tools in haemophilia care
Hematology, Oncology
Virology
Final Report Abstract
Die erfolgreich verfolgte Zielsetzung dieses Projektes war die Entwicklung und in vivo Validierung optimierter Vehikel (Vektoren) zum therapeutischen Gentransfer basierend auf dem nicht-pathogenen Adeno-assoziierten Virus (AAV) sowie endogenen, regulatorischen und organ-/zelltyp-spezifischen mi(cro)RNAs. Die ursprünglich vorgesehenen Ziele wurden alle erreicht ohne Überraschungen bei den Ergebnissen und ohne Abweichungen vom initial vorgeschlagenen Arbeitsplan. Ein besonderer Fokus im Rahmen des Gesamtverbundes lag auf der therapeutischen, maximal spezifischen und effizienten Genexpression in der Leber, im konkreten Fall zur Expression spezieller Antikörper (Nanobodies) zur Inhibition natürlich vorkommender, antikoagulant wirkender Faktoren. Diese Faktoren blockieren ihrerseits die Blutgerinnung, weshalb ihre therapeutische, AAV- und Nanobody-vermittelte Inhibition zu einer Rekonstitution der Gerinnungskaskade und damit einem klinischen Nutzen für Patienten mit der Bluterkrankheit Hämophilie Typ A führen sollte. Die in diesem Projekt generierten, neuartigen und mit Erfolg in vivo erprobten AAV-Vektoren bieten beste Voraussetzungen für diese wichtige Anwendung, aber auch für zahlreiche weitere in der Leber. Darüber hinaus wurden die Vektoren hoch modular gestaltet, was ihre zukünftige Modifikation erleichtert und somit vielfältige Anwendungen in anderen Organen und Zelltypen ermöglicht, die mit der aktuellen AAV-Vektorgeneration noch nicht erreichbar sind.
Publications
- 2019. Cell-specific CRISPR-Cas9 activation by microRNA-dependent expression of anti-CRISPR proteins. Nucleic Acids Res., 47:e75
M. Hoffmann, S. Aschenbrenner, S. Grosse, K. Rapti, C. Domenger, J. Fakhiri, M. Mastel, K. Börner, R. Eils, D. Grimm, and D. Niopek
(See online at https://doi.org/10.1093/nar/gkz271) - 2019. Next-generation AAV vectors – don’t judge a virus (only) by its cover. Hum. Mol. Genet., 28:R3-R14
C. Domenger, and D. Grimm
(See online at https://doi.org/10.1093/hmg/ddz148)
