Bedeutung des kardiomyozytären Transkriptionsfaktors GATA4 für die Herzregeneration

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg Heineke
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 288451429

Der Myokardinfarkt gehört zu den häufigsten Todesursachen in Deutschland. Weil der akute Herzinfarkt heutzutage jedoch häufiger überlebt wird, steigt die Prävalenz der chronischen Herzinsuffizienz als Spätfolge des Infarktes. Dieses geschieht vor allem wegen der unzureichenden Regenerationsfähigkeit des adulten Säugermyokards, so dass nach dem Untergang von Herzmuskelzellen eine myokardiale Narbe verbleibt. Es konnte unlängst gezeigt werden, dass neugeborene Mäuse ihr Myokard nach Verletzung am 1. Lebenstag (z.B. durch Apexamputation oder Kälteinfarkt) im Gegensatz zu erwachsenen Mäusen vollständig regenerieren können. Dieses Zeitfenster bei Mäusen erlaubt die Erforschung molekularer Regulatoren der Herzregeneration bei Säugern und kann so gleichzeitig zur Identifikation der Mechanismen beitragen, die zur starken Einschränkung der Regeneration des Herzmuskels im Erwachsenenalter führen. Im neonatalen Myokard identifizierte regenerationsfördernde Gene oder regulatorische RNAs könnten in der Zukunft möglicherweise bei Patienten nach Herzinfarkt therapeutisch beeinflusst werden, um die Regeneration des Herzens zu verbessern. In Vorarbeiten zu diesem Antrag konnten wir zeigen, dass die Expression des kardiomyozytären Transkriptionsfaktor GATA4 im neonatalen Maus-Myokard sehr hoch ist, aber parallel mit der Reduktion der kardialen Regenerationsfähigkeit ab dem 7. Lebenstag drastisch abnimmt. Da GATA4 während der Maus-Embryonalentwicklung die Proliferation von Kardiomyozyten fördert, postulieren wir, dass GATA4 ein positiver Regulator der Myokardregeneration ist. Wir möchten deshalb in Kardiomyozyten-spezifischen GATA4 knock-out (GATA4-CKO) Mäusen im Vergleich zu Kontrollmäusen die Myokardregeneration im Herz neugeborener Mäuse nach Kryo-(Kälte)infarkt untersuchen. Hierbei werden wir an verschiedenen postoperativen Zeitpunkten die Narbengröße, die kardiomyozytäre Proliferation und Hypertrophie, die Angiogenese und die kardialer Entzündungsreaktion genauso untersuchen wie die Veränderungen des Transkriptoms mittels Deep-Sequencing. Erste Ergebnisse zeigen eine signifikant größere myokardiale Narbe und eine verminderte kardiomyozytäre Proliferation bei GATA4-CKO Mäusen 7 Tage nach neonatalem Kryoinfarkt. In den Deep-Sequencing Untersuchungen wollen wir bisher unbekannte, GATA4-abhängige Faktoren mit regenerationsfördernder Wirkung identifizieren. Die regenerationsfördernde Wirkung der Kandidatengene wollen wir in kardialer Organkultur, sowie in isolierten fetalen und neonatalen Kardiomyozyten untersuchen. Wir planen darüber hinaus GATA4 im Myokard von 7 Tage alten oder erwachsenen Mäusen mittels Adenovirus bzw. AAV9 Vektoren zu exprimieren, um die endogen zu diesem Zeitpunkt stark reduzierte kardiale GATA4 Expression anzuheben und die Wirkung auf die myokardiale Regeneration zu untersuchen. In ähnlicher Weise wollen wir interessante Kandidatengene hinsichtlich ihrer regenerativen Wirkung analysieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen