Die Bedeutung des NOTCH-Signalwegs für die Radiochemotherapie-Resistenz beim Rektumkarzinom

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Marian Grade; Professor Dr. Jürgen Wienands
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 288437061

Die Strahlentherapie spielt eine integrale Rolle in der Behandlung verschiedener Tumorentitäten, unter anderem beim Rektumkarzinom. Für lokal fortgeschrittene Stadien umfasst die Standardtherapie eine präoperative Radiochemotherapie (RCT) gefolgt von einer radikalen Tumorresektion. Allerdings ist das Ansprechen auf die RCT sehr heterogen und reicht von einer kompletten Regression bis zu einer kompletten Resistenz. Daraus resultiert ein großes klinisches Dilemma, weil Patienten mit einem resistenten Tumor den möglichen akuten und chronischen Nebenwirkungen von Chemotherapie und Strahlentherapie ohne wirklichen Nutzen ausgesetzt sind. Folglich stellt die (Re-)Sensibilisierung von Tumorzellen eine elegante Lösung für ein fundamentales klinisches und soziökonomisches Problem in der Onkologie dar. Auf der anderen Seite könnte man Patienten mit einer kompletten Tumorregression nach einer präoperativen RCT die Morbidität und Mortalität der chirurgischen Therapie ersparen. Das Konzept, auf die chirurgische Resektion im Falle einer kompletten klinischen Regression nach einer präoperativen RCT zu verzichten („Watch-and-wait Strategie“), wird zurzeit kontrovers diskutiert. Leider ist momentan für einen individuellen Patienten das Ansprechen auf eine RCT nicht vorhersehbar, so dass personalisierte Therapiestrategien dringlich erforderlich sind. Das erfordert jedoch ein mechanistisches Verständnis der zellulären und molekularen Prozesse, welche der RCT-Resistenz zugrunde liegen. In der letzten Förderperiode haben wir für das Rektumkarzinom gezeigt, dass die Stimulation inflammatorischer Zytokinrezeptoren der gp130-Familie und die nachgeschaltete Aktivierung von Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) eine RCT-Resistenz auslösen kann. Diese Erkenntnisse haben wir nun genutzt, um Therapie-resistente Tumorzellen durch Blockierung der STAT3-Funktion zu re-sensibilisieren. Im xenogenen Mausmodell führte das zu einer Repression des Tumorwachstums. Zugleich haben wir den Mechanismus der STAT3-kontrollierten RCT-Resistenz aufgedeckt. STAT3 vermittelt die Therapieresistenz über die Expression von RBPJ, dem transkriptionellen Schlüsselregulator des NOTCH Signalwegs. Zudem konnten wir aufzeigen, dass die NOTCH-Expression in prätherapeutischen Biopsien von Patienten, die mittels präoperativer RCT behandelt wurden, mit dem klinischen Überleben korreliert. Zusammenfassend haben wir ein bisher nicht bekanntes Zusammenspiel zwischen dem gp130/STAT3 und dem NOTCH/RBPJ Signalweg entdeckt, das für die RCT-Resistenz verantwortlich ist. Um diese Arbeit fortzusetzen möchten wir nun folgende Fragen beantworten: (I) Welche der 4 NOTCH Isoformen vermittelt die RCT-Resistenz, und welche nachgeschalteten Effektoren sind involviert? (II) Was ist die Rolle des Tumor-Mikromilieus, und trägt es zur NOTCH-Aktivierung bei? III) Kann eine therapeutische Inhibierung des NOTCH-Signalwegs klinisch genutzt werden, um resistente Tumorzellen für eine RCT zu (re-) sensibilisieren?

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen