Funktionelle Charakterisierung von Genen, die für CD 25+ CD4+ regulatorische T-Zellen spezifisch sind. Bedeutung für systemische Autoimmunerkrankungen
Final Report Abstract
Die Aktivierung des Immunsystems dient der Abwehr gegen Mikroorganismen. Das Immunsystem verwendet dazu eine Reihe verschiedener Mechanismen, die Mikroorganismen töten und eliminieren sowie infizierte Körperzellen beseitigen können. Die Aktivierung dieser Mechanismen muss streng reguliert werden, damit nicht gesundes Gewebe ebenso zerstört wird und das Immunsystem damit dem Organismus schadet Zellen, die diese Regulation übernehmen, heißen regulatorische Zellen. Zu den wichtigsten Vertretern der regulatorischen Zellen gehören regulatorische T-Zellen, sogenannte Tregs. Eine unzureichende Funktion von Tregs ermöglicht die Persistenz einer Autoimmunreaktion bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen. Die überschießende Funktion von Tregs lässt dagegen vermutlich Tumorwachstum und die Chronifizierung von Viruserkrankungen und bakteriellen Infektionen zu. Das genaue Verständnis der Biologie von Tregs ist deshalb von großer Bedeutung für das molekulare Verständnis der Pathogenese dieser Erkrankungen. Tregs sind durch bestimmte Oberflächenmoleküle charakterisiert (z.B. CD25), ohne dass bisher ein einzelnes Molekül bekannt war, dass ausschließlich auf Tregs gefunden wird. Die molekularen Ereignisse, die in einer T-Zelle zur Entstehung von CD25+ Tregs führen, sind im Moment ebenfalls so wenig bekannt, genauso, wie die Mechanismen, die für die Funktion von CD25+ Tregs verantwortlich sind. Mit Gene >Array-Analysen haben wir im Vorfeld eine Reihe von Genen identifiziert, die charakteristisch für sich entwickelnde bzw. für reife funktionsfähige CD25+ Tregs sind. In dem voriiegenden Antrag haben wir die Funktion eines von diesen Genen kodierten Proteins, einem Oberflächenmolekül, charakterisiert. Diese Molekül, Glycoprotein A repetitions predominant, wird spezifisch in CD25+ Tregs exprimiert und seine mRNA wird nach Aktivierung von CD25+ Tregs vermehrt gebildet. Überraschenderweise wird das Protein nach Aktivienjng der Zellen sehr schnell nicht mehr auf der Zelloberfläche gefunden. Wir haben zeigen können, dass an diesem Phänomen mIRNA, ein ubiquitäres und sehr effizientes Regulationssystem, beteiligt ist. Funktionelle Studien mit Zelllinien und Zellklonen, die rekombinantes GARP stabil exprimieren, haben dann gezeigt, dass GARP selbst keine regulatorische Kompetenz vermittelt, aber am charakteristischen Verhalten von Tregs beteiligt ist. Es beeinflusst den Zellzyklus und trägt damit möglicherweise zum typischen anergen Phänotyp von CD25+ Tregs bei. Zusammengefasst haben wir in dem Antrag ein Oberfiächenmolekül von CD25+ Tregs analysiert, das durch Regulation des Zellzyklus zum Verhalten von CD25+ Tregs beitragen kann und über miRNA reguliert wird. Damit haben wir einen Beitrag zum besseren Verständnis der Funktion von CD25+ Tregs geliefert. Weitere Studien werden jetzt die Mechanismen der mlRNA-Regulation von GARP sowie die Bedeutung von GARP in vivo und bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen untersuchen.
Publications
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