Cellular and molecular mechanisms of tumor necrosis factor receptor 2 mediated neuroprotection in spinal cord injury
Cell Biology
Final Report Abstract
Der Tumornekrosefaktor Rezeptor 2 (TNFR2) spielt eine wichtige Rolle bei der Immunregulation und trägt zur Gewebe-Homöostase und -Regeneration bei. Die selektive Aktivierung des TNFR2 Signalwegs über rezeptorspezifische Agonisten scheint deshalb ein interessantes neues therapeutisches Wirkprinzip zu sein. Ziel dieses Projekts war es daher die therapeutische Wirkung von TNFR2-Agonisten in Modellen von degenerativen Erkrankungen zu untersuchen. Wir konnten zeigen, dass die lokale, selektive Aktivierung des TNFR2 im Mausmodell der Rückenmarksverletzung die Signalweiterleitung über die verletzte Stelle am Rückenmark verbessert und zur funktionellen Genesung führt. Zudem konnte gezeigt werden, dass die systemische Applikation von TNFR2-Agonisten therapeutisch wirksam im EAE-Modell der Multiplen Sklerose und im CCI-Modell des chronischen neuropathischen Schmerzes ist. Bei EAE-Mäusen konnte eine Verbesserung der sensorischen und motorischen Erkrankung festgestellt werden. Weiterführende Versuche deuten auf mehrere Wirkmechanismen der TNFR2-Agonist-Behandlung hin und legen nahe, dass sowohl entzündungshemmende Signale durch regulatorische T-Zellen (Tregs) und Mikroglia, wie auch eine direkte Neuroprotektion vermittelte über den verstärkten Schutz von Neuronen und die Differenzierung von Oligodendrozyten hierzu beitragen. Im CCI-Modell des neuropathischen Schmerzes zeigte sich, dass TNFR2 essentiell für die Schmerzregeneration ist und, dass TNFR2-Agonisten eine langfristige Schmerzlinderung bewirken. Mechanistisch konnte gezeigt werden, dass Tregs die analgetische Wirkung von TNFR2-Agonisten vermitteln und zur neuronalen Regeneration beitragen. Die während der Förderperiode erzielten Ergebnisse erweitern unser Verständnis der molekularen Mechanismen der TNFR2-induzierten Geweberegeneration und zeigen die therapeutische Wirksamkeit von TNFR2-Agonisten. Diese Daten legen den Grundstein für die Evaluierung der TNFR2-Agonisten in weiteren Krankheitsmodellen und stellen den ersten Schritt hin zu einer klinischen Prüfung von TNFR2-Agonisten dar.
Publications
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Fischer R, Sendetski M, del Rivero T, Martinez GF, Bracchi-Ricard V, Pruzinsky EK, Rosalino MJ, Padutsch T, Kontermann RE, Pfizenmaier K, Bethea JR
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