Lastabhängige Erregungs-Transkriptions-Kopplung im humanen Myokard

• Applicant: Professor Dr. Burkert Pieske
• Subject Area: Cardiology, Angiology
• Term: from 2006 to 2010
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 18652202

Mechanische Last (Dehnung) aktiviert im Herzen ein komplexes Netzwerk von Signalkaskaden mit funktionellen (Kraftentwicklung) und trophischen (Genexpression) Wirkungen. Dabei spielen lastinduzierte Änderungen der intrazellulären lonenhomöostase eine herausragende Rolle. Ziel dieses Teilproiektes ist es, lastabhängige Änderungen der Konzentrationen von Ca2+, Na+ und H+ im Zytosol versus Zellkern von Herzmuskelzellen zu charakterisieren, die zugrunde liegenden zellulären und subzellulären Mechanismen aufzuklären und die physiologischen und pathophysiologischen Konsequenzen aufzuzeigen. Unsere zentrale Hypothese ist, dass Dehnung von Herzmuskelzellen (möglicherweise über eine Freisetzung von Botenstoffen wie Endothelin-1, Angiotensin II oder IGF-1) einen Anstieg der IP3-Konzentration hervorruft. IP3 erhöht die Ca2+- Konzentration im Zellkern über eine IP3-Rezeptor-vermittelte Ca2+-Freisetzung aus der Kernhülle. Wir postulieren, dass dieser IP3-induzierte Anstieg der nuklearen Ca2+- Konzentration eine Stimulierung der Ca2+/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase Il¿b verursacht mit nachfolgender Phosphorylierung von Histon-Deazetylasen (HDAC). Dies führt zum Export von HDAC aus dem Kem und damit zu vermehrter Transkription und Hypertrophie (Erregungs-Transkriptions-Kopplung).

• DFG Programme: Clinical Research Units
• Subproject of: KFO 155: The Relevance of Biomechanics and Ca2+-Metabolism in Heart Failure and Regeneration
• Participating Person: Professor Dr. Jens Kockskämper