Project Details
Projekt
Ryanodinrezeptor-Dysfunktion als Ursache von intrazellulärem Ca2+-Leck bei Herzinsuffizienz und Arrhythmien
Applicant
Professor Dr. Stephan E. Lehnart
Subject Area
Cardiology, Angiology
Term
from 2006 to 2015
Project identifier
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 18652202
Herzinsuffizienz ist charakterisiert durch Pumpschwäche des Herzmuskels und häufiges Auftreten letaler Herzrhythmusstörungen. Neuere Befunde belegen eine Reduktion des SR Ca2+-Gehatts durch Undichtigkeit des kardialen Ca2+-Freisetzungskanais (Ryanodinrezepton RyR2), die zu chronischem Ca2+-Leck (Leak) führt. Ursache hierfür sind u.a. die RyR2-Hyperphosphorylierung durch die cAMP-abhängige Proteinkinase A (PKA) und eine maladaptive sympathoadrenerge Aktivierung. RyR2 PKA-Hyperphosphorylierung von 65 RyR2-Serin-2808 verursacht eine verminderte Bindung der stabilisierenden Calstabin2- Untereinheit und eine chronisch erhöhte Kanalaktivierung. Neue Daten belegen eine Unterbrechung negativer Feedback-Mechanismen durch verminderte Phosphodiesteraseand Phosphatase-Aktivitäten im RyR2-Proteinkomplex als Ursache der chronischen PKAHyperphosphorylierung bei der Herzinsuffizienz. Weiterhin versterben Patienten mit RyR2- Mutationen an Herzrhythmusstörungen, ausgelöst durch physiologische Aktivierung des sympathischen Nervensystems. Das Teitprojekt untersucht in genetischen Modellen den spezifischen Einfluss neuroendokriner Aktivierung, last-abhängiger Phosphorylierung und der experimentellen therapeutischen Substanz JTV-519 auf die Entwicklung der Pumpschwäche und des plötzlichen Herztodes.
DFG Programme
Clinical Research Units
