Regulation der Polarisierung von Makrophagen durch Fibroblasten - Bedeutung für die Wundheilung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die dermale Wundheilung ist ein komplexer Prozess, der in drei aufeinanderfolgenden, überlappenden Phasen erfolgt (Entzündung, Gewebsneubildung, Gewebeumbau), deren ungestörter Ablauf die sukzessive Aktivierung/Differenzierung und Interaktion von Immunund Gewebszellen involviert. Makrophagen übernehmen eine essentielle Rolle in der Regulation des Wundheilungsprozesses. Insbesondere der koordinierte Übergang von entzündungsfördernden M1-Makrophagen zu immunregulierenden M2-Makrophagen ist von zentraler Bedeutung für die Auflösung der Entzündungsphase und die Aktivierung der Gewebeneubildung. Gewebespezifische Faktoren und Mechanismen, die diese funktionelle Änderung der Makrophagen kontrollieren, sowie deren Ursprung sind jedoch nur partiell bekannt. In diesem Projekt zeigen wir, dass dermale Fibroblasten im Crosstalk mit Makrophagen die Aktivierung von Makrophagenfunktionen regulieren. In Ko-Kulturmodellen mit Makrophagen und Fibroblasten in vitro sowie im akuten Entzündungsmodell der Thioglykolat-induzierten Peritonitis in vivo wird gezeigt, dass dermale Fibroblasten in einem pro-entzündlichen Kontext die Differenzierung von IL-10-produzierenden Makrophagen induzieren und zur Auflösung der Entzündungsreaktion beitragen. Die COX2-Produkte PGE2 und PGD2 sowie das immunregulierende Protein TSG6 werden als verantwortliche Signale für die Makrophagenregulation durch Fibroblasten identifiziert. In einem „full-thickness“- Wundheilungsmodell zeigen gesunde Wildtyp-Mäuse bereits am Tag 1 nach Wundsetzung eine erhöhte Proteinexpression von TSG6 und PGE2 im Wundgewebe. In Wunden von diabetischen db/db-Mäusen mit einer verzögerten Wundheilung aufgrund einer fehlregulierten Aktivierung von Makrophagen wird dagegen eine deutlich verringerte Induktion der immunregulierenden Faktoren festgestellt, während pro-entzündliche Mediatoren wie TNFα und IL-β erhöht sind. Durch Injektion TSG6 und PGE2-freisetzender Fibroblasten in den Wundrand konnte eine verbesserte Wundheilung in den db/db-Mäusen erzielt werden. Die reduzierte Freisetzung von TNFα und IL-1β zugunsten einer erhöhten Expression von RELMα, IL-10 und YM-1 weist dabei auf eine verstärkte Aktivierung wundheilungsfördernder Makrophagenfunktionen hin. Durch Silencing von TSG6 und Cox2 in den applizierten Fibroblasten wurde der wundheilungsfördernde Effekt vollständig aufgehoben, was die Bedeutung von TSG-6 und Cox2-induzierter Prostaglandine in der immunmodulierenden Wirkung von Fibroblasten bestätigt. Zusammenfassend zeigen unsere Untersuchungen, dass dermale Fibroblasten nicht nur gewebebildende Zellen der Haut sind, sondern auch wesentliche immunregulierende Funktionen im Gewebeenvironment übernehmen und die Aktivierung von Makrophagen in Entzündungsprozessen kontrollieren können und damit zur Auflösung des Entzündungsgeschehen beitragen. Aufgrund ihrer immunregulierenden Wirkung auf Makrophagen stellen humane dermale Fibroblasten zudem eine mögliche Alternative für zellbasierte Therapien zur Behandlung chronischer Entzündungsprozesse und verzögerter Gewebereparaturen dar.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Dermal fibroblasts as regulators of inflammation and macrophage activation during dermal wound healing. Gordon Conference “Tissue Repair & Regeneration”. New London, NH, United States; 04. – 09.06.2017
Ferrer RA, Saupe S, Grünwedel M, Simon JC, Saalbach A, Franz S
- Dermal fibroblasts promote alternative macrophage activation improving impaired wound healing. J Invest Dermatol. 2017, 137(4):941-950
Ferrer RA, Saalbach A, Grünwedel M, Lohmann N, Forstreuter I, Saupe S, Wandel E, Simon JC, Franz S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jid.2016.11.035) - Regulation of Macrophage Polarization by Fibroblasts. Ernst Klenk Symposium “Tissue regeneration, wound healing and fibrosis“. Köln; 15. – 17.10.2017
Saupe S, Ferrer RA, Grünwedel M, Wandel E, Saalbach A, Franz S
- Immunoregulation by fibroblast during dermal wound healing. ADF Jahrestagung. Zürich; 07. – 10.03.2018
Saupe S, Ferrer RA, Grünwedel M, Saalbach A, Franz S
