Regulation der Polarisierung von Makrophagen durch Fibroblasten - Bedeutung für die Wundheilung

• Antragstellerinnen: Professorin Dr. Sandra Franz; Privatdozentin Dr. Anja Saalbach
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 285654762

Die dermale Wundheilung ist ein komplexer Prozess, der in drei aufeinanderfolgenden, überlappenden Phasen erfolgt (Entzündung, Gewebsneubildung, Gewebeumbau), deren ungestörter Ablauf die sukzessive Aktivierung/Differenzierung und Interaktion von Immun- und Gewebszellen involviert. Makrophagen übernehmen eine essentielle Rolle in der Regulation des Wundheilungsprozesses. Insbesondere der koordinierte Switch von entzündungsfördernden M1-Makrophagen zu immunregulierenden M2-Makrophagen ist von zentraler Bedeutung für die Auflösung der Entzündungsphase und den Übergang zur Geweberegeneration. Wunden mit einer gestörten Heilung sind häufig mit einem defekten M1/M2-Switch assoziiert. Die Auslöser für den Übergang von M1- zu M2-Makrophagen im Verlauf der Wundheilung sind weitgehend unbekannt. In vergangenen Projekten haben wir gezeigt, dass Signale aus dem dermalen Microenvironment die Funktion von Immunzellen modulieren. Hierzu zählen auch Fibroblasten, die im Crosstalk mit Immunzellen der Wunde zahlreiche Zytokine und Wachstumsfaktoren produzieren, die über autokrine und parakrine Mechanismen auf die Zellen wirken. Viele Studien belegen, dass Fibroblasten durch inflammatorische Mediatoren aus Makrophagen aktiviert werden. Im Gegensatz dazu ist der Einfluss von aktivierten Fibroblasten auf die Funktion und insbesondere die Polarisierung von Makrophagen unbekannt. In unseren Vorarbeiten können wir zeigen, dass Fibroblasten sowohl die inflammatorische Aktivität von M1-Makrophagen reduzieren als auch die Differenzierung von inflammatorisch aktivierten Monozyten zu M2-Makrophagen induzieren. Wir stellen daher die Hypothese auf, dass Fibroblasten eine entscheidende Rolle in der Entzündungsauflösung während der Wundheilung übernehmen indem sie den Switch von inflammatorischen M1-Makrophagen zu wundheilungsfördernden M2-Makrophagen regulieren. Im vorliegenden Projekt soll geklärt werden, über welche Mechanismen dermale Fibroblasten inflammatorische Funktionen von M1-Makrophagen modulieren und die Differenzierung zu M2-Makrophagen induzieren. Es wird untersucht, ob und wie dermale Fibroblasten bzw. deren Mediatoren den Switch von M1 zu M2-Makrophagen in der Wundheilung regulieren und ob in einer gestörten Wundheilung diese Regulation verändert ist. Weiterhin soll geprüft werden, ob durch Applikation von Fibroblasten gestörte Wundheilungsprozesse moduliert werden können.Ziel dieses Projektes ist es zu zeigen, ob und wie Fibroblasten im Microenvironment der Wunde den für eine erfolgreiche Wundheilung notwendigen Switch von M1- zu M2-Makrophagen kontrollieren. Die gewonnenen Erkenntnisse werden wesentlich zum Verständnis des Wundheilungsprozesses beitragen. Aufbauend auf diesem Wissen können neue therapeutische Ansätze zur Modulation einer gestörten Wundheilung entwickelt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen