Identification and enrichment of beige/brown adipocyte progenitors from white adipose tissue for the generation of functional brown fat in humans
Final Report Abstract
Braune/beige Fettzellen haben gesundheitsfördernde Effekte. Studien belegen, dass ein „Browning“ des weißen Fettgewebes sich positiv auf die metabolische Gesundheit auswirkt. In Mäusen verbessert eine Transplantation von braunem Fettgewebe (BAT) die Glukosetoleranz und verhinderte eine Diät-induzierte Gewichtszunahme. Aus dem Fettgewebe isolierte mesenchymale Stammzellen kommen bereits in klinischen Studien zum Einsatz, um z.B. Arthrose zu behandeln. Demnach sollte es prinzipiell möglich sein, die Stammzellen des Fettgewebes für die Behandlung von metabolischen Krankheiten im Menschen zu nutzen. Das Projekt, in dem hier Bericht erstattet wird, sollte die wissenschaftliche Grundlage für einen solchen Transplantationsansatz schaffen. Die durch präliminäre Vorarbeiten belegte, grundlegende Hypothese des Projektes war, dass sich in der stromal-vaskulären (SV) Fraktion des humanen weißen Fettgewebe Progenitorzellen befinden, die in beige oder braune Adipozyten differenzieren können. Ziel war, die Oberflächenmarker dieser Zellen zu identifizieren, diese Zellen anhand der Oberflächenmarker anzureichern und die Funktion der Marker zu charakterisieren. Entsprechende Kandidaten für solche Oberflächenmarker waren in einem vorangegangen mRNA-Array identifiziert worden. Obwohl wir mit viel Vorerfahrung im Gebiet der Fettzellforschung und guten Vorarbeiten in das Projekt gestartet waren, ergaben sich im Verlauf unerwartete Schwierigkeiten. Das größte Problem war, dass wir die Ergebnisse aus den Vorarbeiten (n=10 Spender) in den im Projekt gesammelten primären Fettproben (n=36) nicht bestätigen konnten. Bei vielen Kandidaten entsprach die mRNA Expression nicht der Proteinexpression, so dass viele Kandidaten verworfen werden mussten. CD90/Thy-1 war ein aus unserer Sicht lohnenswerter Kandidat für weitere Analysen. Wir fanden heraus, dass CD90 in SV-Zellen des weißen Fettgewebes im Vergleich zu Zellen aus dem braunen Fettgewebe signifikant höher exprimiert war. Allerdings konnten wir für CD90 keine Rolle im Browning nachweisen und auch die publizierte Rolle in der Adipogenese nicht bestätigen. Wir mussten also unsere Strategie anpassen. Interessante und für das Forschungsgebiet wichtige Ergebnisse konnten wir in einem kleinen Seitenprojekt, in dem eine zelluläre Positivkontrolle für das Projekt etabliert werden sollte, erlangen. Hierfür wurde UCP1 in humanen SGBS-Zellen mithilfe eines lentiviralen Systems überexprimiert. Wir fanden heraus, dass eine erhöhte UCP1-Expression ausreicht, um eine vermehrte Glukoseaufnahme in Adipozyten zu induzieren, und zwar unabhängig von einem exogenen Stimulus und auch unabhängig von anderen molekularen Mechanismen des Brownings. Dieser Befund ist von großer Bedeutung für das Feld, weil er erklären könnte, weshalb beige/braune Fettzellen sich positiv auf die Glukosehomöostase auswirken.
Publications
- Elevated UCP1 levels are sufficient to improve glucose uptake in human white adipocytes. Redox Biol. 2019 Sep;26:101286
Tews D, Pula T, Funcke JB, Jastroch M, Keuper M, Debatin KM, Wabitsch M, Fischer- Posovszky P
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Halbgebauer D, Dahlhaus M, Wabitsch M, Fischer-Posovszky P, Tews D
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Dahlhaus M, Roos J, Engel D, Tews D, Halbgebauer D, Funcke JB, Kiener S, Schuler PJ, Döscher J, Hoffmann TK, Zinngrebe J, Rojewski M, Schrezenmeier H, Debatin KM, Wabitsch M, Fischer-Posovszky P
(See online at https://doi.org/10.3390/ijms21217907) - Thermogenic Activation Downregulates High Mitophagy Rate in Human Masked and Mature Beige Adipocytes. Int J Mol Sci. 2020 Sep 10;21(18):6640
Szatmári-Tóth M, Shaw A, Csomós I, Mocsár G, Fischer-Posovszky P, Wabitsch M, Balajthy Z, Lányi C, Győry F, Kristóf E, Fésüs L
(See online at https://doi.org/10.3390/ijms21186640) - Combined Cardioprotective and Adipocyte Browning Effects Promoted by the Eutomer of Dual sEH/PPARγ Modulator. J Med Chem. 2021 Mar 11;64(5):2815-2828
Hartmann M, Bibli SI, Tews D, Ni X, Kircher T, Kramer JS, Kilu W, Heering J, Hernandez-Olmos V, Weizel L, Scriba GKE, Krait S, Knapp S, Chaikuad A, Merk D, Fleming I, Fischer-Posovszky P, Proschak E
(See online at https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c02063.s002)
