Establishing neuronal diversity in the dopaminergic system: the role of the transcription factor Bcl11a
Final Report Abstract
Dopaminerge Neuronen des Mittelhirns (mDA Neurone) modulieren eine Reihe von Gehirnfunktionen, darunter kognitive Prozesse, willkürliche Bewegungen und Belohnungsverhalten. Die Degeneration einer Untergruppe von mDA-Neuronen liegt den motorischen Defiziten bei der Parkinson-Krankheit zugrunde, während eine veränderte Dopaminübertragung eine Rolle bei neuropsychiatrischen Störungen wie Depression und Schizophrenie, aber auch bei Suchtverhalten spielt. In den letzten Jahren zeichnet sich ein immer genaueres Bild der Genexpressionsprofile verschiedener mDA-Subpopulationen, anatomisch und physiologisch diskreter Dopamin-Schaltkreise und ihrer Auswirkungen auf verschiedene Aspekte des Verhaltens ab. So ist es jetzt offensichtlich, dass das dopaminerge System aus verschiedenen Populationen von mDA-Neuronen besteht und dass diese Vielfalt für die unterschiedlichen funktionellen Leistungen des dopaminergen Systems entscheidend ist. Wie diese Diversität von mDA-Neuronen während der Entwicklung entsteht und wie eine bestimmte molekulare Identität mit der funktionellen Identität eines mDA-Neuronen-Subtyps verbunden ist, ist nicht vollständig geklärt. Da auch unklar ist, warum bestimmte Untergruppen von mDA-Neuronen bei der Parkinson-Krankheit zur Neurodegeneration neigen und da Störungen in der Dopamin-Regulation mit mehreren neuropsychiatrischen Störungen assoziiert ist, ist ein umfassendes Wissen über die Entwicklung der mDA-Neuronen eine Voraussetzung für das Verständnis der Ätiologie dieser Krankheiten und kann letztlich zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien beitragen. Ein wichtiges Ziel unserer Forschung ist es, die Mechanismen zu entschlüsseln, die der Entwicklung dieser Vielfalt im dopaminergen System zugrunde liegen. In den letzten Jahren haben wir mehrere neue Ansätze zur Untersuchung der mDA-Entwicklung etabliert und wichtige Einblicke in die Mechanismen der Spezifikation, Migration und Schaltkreisbildung im dopaminergen System gewonnen. Insbesondere haben wir die Hypothese untersucht, dass Transkriptionsfaktor-Codes, die während der Entwicklung in mDA-Neuronen-Subpopulationen etabliert werden, die Identität dieser spezifischen mDA-Neuronen-Subpopulationen definieren können, indem sie deren molekulares Profil, Konnektivität und funktionelle Eigenschaften bestimmen. Zu diesem Zweck haben wir die Rolle von BCL11A untersucht, einen Zinkfinger-Transkriptionsfaktor, der in einer Untergruppe von mDA-Neuronen im sich entwickelnden und erwachsenen Gehirn exprimiert wird. Wir konnten zeigen, dass BCL11A-exprimierende mDA-Neuronen ein spezifisches Genexpressionsprofil aufweisen, einen spezifischen Schaltkreis innerhalb des dopaminergen Systems bilden und besonders anfällig für Neurodegeneration sind, die durch toxische Reize ausgelöst wird. Wir konnten außerdem nachweisen, dass die spezifische Inaktivierung von BCL11A in mDA-Neuronen die Entwicklung der BCL11A-exprimierenden mDA-Subpopulation in der Maus nicht offenkundig beeinträchtigt, aber die funktionelle Leistung dieser Subpopulation verändert, da die mutierten Mäuse Verhaltensdefizite aufweisen. Schließlich konnten wir zeigen, dass BCL11A eine neuroprotektive Funktion in der BCL11A-exprimierenden mDA-Subpopulation hat, da der Verlust von BCL11A in dieser Population deren Anfälligkeit für Neurodegeneration weiter erhöht. Unsere Ergebnisse identifizieren BCL11A als bestimmenden Faktor für eine Untergruppe von mDA-Neuronen und verdeutlichen, dass ein besserer Einblick in die genetisch definierte Entwicklungsgeschichte von mDA-Neuronen wichtig ist, um die funktionelle Organisation des dopaminergen Systems und seine Anfälligkeit für Neurodegeneration im erwachsenen Gehirn zu verstehen.
Publications
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