Analysen zur Toxizität und therapeutischen Modifikation des Chemotherapeutikums Camptothecin

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Strassburg
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 282635917

Das kolorektale Karzinom (KRK) ist in Deutschland die zweithäufigste Krebserkrankung, an der und ihren Folgen jedes Jahr 30000 Menschen versterben. In den meisten Fällen ist die Entwicklung eines KRKs das Ergebnis von Wechselwirkungen zwischen Umweltfaktoren und einer genetischen Prädisposition. Die zellulären Verteidigungsmechanismen einer Zelle spielen dabei eine entscheidende Rolle bei der Abwehr von potentiell karzinogenen Umweltfaktoren und damit bei der Krebsprävention. UDP-Glukuronosyltransferasen (UGT) katalysieren als Teil der zellulären Verteidigungsmechanismen die Detoxifikation von xenobiotischen Substanzen wie Karzinogenen, aber auch von Medikamenten. Die Behandlung eines metastasierten KRKs erfolgt je nach klinischem Kontext in der Erstlinientherapie mittels einer Monotherapie mit Irinotecan oder in Kombination mit anderen Zytostatika (FOLFIRI). Dabei kommt es bei 20-30% der behandelten Patienten zu schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Diarrhö und Leukopenie (bis WHO Grad 4),die eine dosislimitierende Toxizität darstellen und damit das therapeutische und kurative Potential von Irinotecan beeinträchtigen. Irinotecan wird im Körper von ubiquitär exprimierten Carboxylesterasen zu seinem aktiven und zugleich toxischeren Metaboliten SN38 umgewandelt, der dann von UGTs inaktiviert wird und damit eine Ausscheidung über die Galle oder die Niere ermöglicht.Eine Promotormutation im UGT1A1-Gen (UGT1A1*28) wurde in vielen Studien mit einem vermehrten Auftreten von schweren Nebenwirkungen während einer Irinotecan-Therapie assoziiert. Allerdings zeigte sich, dass nur etwa 50% der Patienten mit diesem Genotyp unter schweren Nebenwirkungen leiden und somit weitere Faktoren für die Prädiktion von Diarrhö und Leukopenie eine Rolle spielen müssen. Die Genotypisierung von 105 Irinotecan-behandelten Patienten ergab, dass erst die Kombination von 3 verschiedenen Polymorphismen im UGT1A7-Gen (UGT1A7*3) mit der UGT1A1*28-Variante als zuverlässiger Prädiktor für das Auftreten von Irinotecan-Toxizität gewertet werden kann. Innerhalb des beantragten Projektes wollen wir vor diesem Hintergrund untersuchen, ob die durch die genetische Polymorphismen bedingte, reduzierte Glukuronidierungsaktivität durch geeignete, nicht-toxische UGT1A-Induktoren kompensiert und die Irinotecan- Toxizität reduziert werden kann. Daher soll der Einfluss vom UGT1A-Aktivator Kaffee auf das Auftreten und die Schwere von Nebenwirkungen während einer Irinotecan-Behandlung untersucht werden. Dazu wird eine von uns entwickelte humanisierte Mauslinie genutzt, die den oben beschriebenen UGT1A-Haplotyp als Transgen trägt. Die Ergebnisse werden mit denen einer Mauslinie verglichen, die den humanen UGT1A-Genlokus in der Wildtyp-Form trägt. Weiterhin sollen geschlechtsspezifische Unterschiede während einer Kaffee begleiteten Irinotecan-Therapie herausgearbeitet werden, die die Grundlagen zu einer bislang nicht etablierten geschlechterspezifischen Therapiestrategie legen sollen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen