Modellierung der Pathogenese der perizentralen Leberverfettung Einfluss des Sauerstoffs auf die Verfettung und die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies

• Antragstellerinnen: Professorin Dr. Uta Dahmen; Dr. Jana Schleicher
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 282224468

Der Mangel an Spenderorganen für Lebertransplantationen macht es notwendig die Kriterien für ein Spenderorgan breiter zu fassen. Dies würde es erlauben auch suboptimale Organe, wie eine verfettete Leber, zur Transplantation freizugeben. Allerdings kommt es bei der Transplantation stark verfetteter Organe vermehrt zu Komplikationen und einer erhöhten Abstoßungswahrscheinlichkeit. Insbesondere zeigte sich eine verstärkte Anfälligkeit für Ischämie-Reperfusionsschädigung aufgrund einer erhöhten Belastung mit reaktiven Sauerstoffspezies (reactive oxygen species, ROS). Der Grad der ROS Produktion hängt dabei stark vom Stoffwechsel und der Sauerstoffverfügbarkeit in der verfetteten Leber ab. Dies soll mittels mathematischer Modellierung genauer untersucht werden. Auf die bisher kaum beachtete Rolle der Zonierung der Stoffwechselprozesse entlang der Blutgefäße soll besonders eingegangen werden, da dies die Sauerstoffverfügbarkeit in einzelnen Bereichen und damit das Auftreten von Hypoxie beeinflusst.Im Projekt werden die grundlegenden Mechanismen bei der Pathogenese der zonierten Verfettung modelliert. Mittels mathematischer Modelle wird die Bedeutung einer veränderten Sauerstoffversorgung in der verfetteten Leber untersucht. Ziel des Projektes ist es, durch Modellsimulationen spezifische Angriffspunkte (Hypothesen) bezüglich einer reduzierten ROS Bildung bei Ischämie verfetteter Lebern zu postulieren. Dies soll durch einen iterativen Prozess aus Modellierung und Experimenten erfolgen. In einem ersten Schritt werden mathematische Modelle (gewöhnliche Differentialgleichungen) des zonierten Fettstoffwechsels und der ROS-Bildung für die fettinduzierte und die alkoholinduzierte Verfettung implementiert. Dabei dient ein bereits etabliertes und publiziertes Modell zur Fettanreicherung in Leberzellen (Schleicher et al. 2014) als Ausgangsbasis für Erweiterungen hin zum zonierten Fettstoffwechsel. Im nächsten Schritt werden diese Modelle mittels experimenteller Daten kalibriert und validiert. Daran anschließend kann durch eine Betrachtung der Modellsysteme unter veränderten Bedingungen (z.B. verringerte Sauerstoffzufuhr) der Einfluss von Sauerstoff erfasst werden. Anhand der Simulationen werden gezielt Hypothesen für eine verminderte ROS-Bildung in verfetteten Lebern postuliert und in silico getestet. Diese Hypothesen werden durch Ischämie-Reperfusionsexperimente validiert. Letztendlich werden so Angriffspunkte im hepatischen Stoffwechsel aufgezeigt, durch deren Manipulation eine Erhöhung der Ischämietoleranz verfetteter Lebern erreicht werden könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen